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1、迟发性运动障碍的诊疗进展 (Update on tardive dyskinesia),江西省精神卫生中心 江西省精神病院郭中孟 主任医师2017.11,讲座提纲,抗精神病药物治疗的神经科学基础 药物所致运动障碍的类型 TD的流行病学 TD的病理生理学机制 TD的诊断、评估与检测 预防与治疗,抗精神病药治疗的神经科学基础,1.Kandet ER et al. Principles of Neural Science 2.Stahl SM. Essential Psychopharmacology,EPS发生机制,Stahl SM. Essential Psychopharmacology,EP
2、S类型,药物所致肌张力障碍表现,斜颈/颈后倾 咬牙/张口困难 躯干和四肢肌张力障碍 眼睑痉挛（不自主眨眼） 眼动危象 舌咽神经痉挛 呼吸喘鸣/发绀,药物所致类帕金森病症状,肌强直 震颤 动作迟缓 姿势异常 流涎,TD的概念,“迟发性运动障碍（tardive dyskinesia，TD）”是由Faurbye等于1964年创立的，它是一组潜在的不可逆性（50%）、不自主活动增多，特别是在口面部 ，发生在长期抗精神病药（发生率约35%），而且它是抗精神病药治疗的一个重大局限性。 TD是一种严重的、通常可致残的运动障碍，由所有阻断多巴胺（DA）受体的药物（包括氯氮平）引起。Soares-Weiser
3、K, Fernandez HH. Tardive dyskinesia. Semin Neurol 2007;27:159169.,TD的特征(1),口面运动障碍 舌头的突出或扭曲 咂嘴/噘嘴 鼓腮 颌咀嚼运动 扮怪相/做鬼脸,TD的特征(2),肢体与躯干运动 无目的、不自主舞蹈样运动 四肢手足徐动症 肢体和轴向张力障碍 步态异常 脊柱前弯 耸肩 骨盆旋转运动,TD的流行病学,TD的高危人群,TD的风险因素,年龄 女性 长期（3个月）使用高剂量的抗精神病药 以往存在心境障碍 认知障碍 酒精与物质滥用 合并使用锂盐和抗帕金森氏病药物 糖尿病 HIV阳性 使用典型抗精神病药 早期出现EPS症状 既
4、往ECT治疗Jeste DV, et al. Risk of tardive dyskinesia in older patients.Arch Gen Psychiatry. 1995;52(9):756765.,可致TD的药物（1）,可致TD的药物（2）,可致TD的药物（3）,TD的病理生理学机制假设（1）,TD的病因生理学假说主要包括以下三个 多巴胺受体超敏 GABA不足 氧化应激 然而，每种理论的证据均存在冲突。谷氨酸和阿片类递质可能也参与了TD的病理生理学。,TD的病理生理学机制假设（2）,多巴胺受体超敏假说 长期使用抗精神病药阻断DA2受体可导致该受体合成的代偿性增加（如上调），进
5、而导致黑质纹状体通路多巴胺能敏感性的继发性升高。 支持这一假说的证据较广泛，包括啮齿类动物VCM模型，DA系统相关基因（如COMT, DRD2, VMAT2）与TD的相关性，以及VMAT2抑制剂治疗TD有效。,TD的病理生理学机制假设（3）,GABA能不足假说 控制运动功能的神经回路GABA能不足，可能是TD的潜在机制。 来自啮齿类动物及非人类灵长类动物模型的一些证据支持该假说。 人类研究也显示，TD患者谷氨酸脱羧酶（GAD）活性降低，导致GABA合成减少。 然而，同样有研究对该理论提出了质疑，临床试验证据同样不支持GABA能激动剂针对TD的疗效。,TD的病理生理学机制假设（4）,氧化应激假说
6、 抗精神病药治疗可导致活性氧类/自由基合成的增加，击溃了纹状体的内源性抗氧化防御系统，造成神经毒性及细胞凋亡。 支持该假说的证据包括MnSOD基因（抗氧化酶）与TD的相关性，以及抗氧化剂（高剂量维生素B6、维生素E、银杏叶提取物）治疗TD的轻微疗效。,TD的病理生理学机制假设（5）,TD的诊断标准（DSM-5,2013）,患者有使用神经阻滞剂至少数月的历史，且至少连续数周出现不自主运动。 这种不自主运动可表现为手足徐动样运动、舞蹈病样运动，或表现为典型的舌、下颚及四肢运动。 TD通常表现为口面部不自主、重复、无目的的运动，如咀嚼、撅嘴咂嘴、吐舌、做鬼脸、鼓腮等，还可表现为手指、胳膊、腿的屈伸扭
7、转动作）。,用于诊断TD的Schooler-Kane标准（1982）,TD的评估量表,不自主运动的严重程度（轻、中或重度）必须使用标准的评定量表来决定： 辛普森运动障碍量表（Simpson Dyskinesia Scale） 锥体外系症状评定量表（Extrapyramidal Symptom Rating Scale） 异常不自主运动量表（AIMS，Abnormal Involuntary Movement Scale） 这些量表有助于识别并评估不自主运动的严重程度。临床实际评估时，应将量表与诊断标准结合运用。,定期监测与评估,美国精神病学会（APA）指出，所有服用抗精神病药的患者都应定期评估
8、运动障碍。 服用第一代抗精神病药的患者每6个月评估一次；服用第二代抗精神病药的患者每12个月评估一次。 对于具有TD风险因素（如老年、情感障碍）的患者，评估的频率应更高：服用第一代抗精神病药的高风险患者每3个月评估一次；服用第二代抗精神病药的高风险患者每6个月评估一次。 如果患者服用抗精神病药不久后即出现了不自主运动，应将此患者视为高危TD患者，需进行更谨慎的评估和更频繁的监测，以判断症状持续的时间是否符合TD的诊断。,Monitoring Movement Disorders in Patients Taking Antipsychotics,TD与DIP的区别,TD的鉴别诊断（1）,Hun
9、tingtons 病：多在中年起病，三大临床特征即舞蹈样动作、精神异常、痴呆，阳性家族史，病情进行性发展。PET和MRI、fMRI检查结果可助诊。 免疫性舞蹈病（小舞蹈病）：主要依据儿童或青少年起病、有风湿热或链球菌感染史、亚急性或急性起病的舞蹈症，伴肌张力低下、肌无力和（或）精神症状应考虑本病。合并其他风湿热表现及自限性病程可进一步支持诊断。,TD的鉴别诊断（2）,肝豆状核变性病 (Wilsons disease)：是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍性疾病，以铜代谢障碍引起的肝硬化、基底节损害为主的脑变性疾病为特点。根据青少年起病、典型的锥体外系症状、肝病体征、角膜K-F环和阳性家族史等诊断
10、不难。如果CT及MRI有双侧豆状核区对称性影像改变，血清铜蓝蛋白显著降低和尿铜排出量增高则更支持本病。对于诊断困难者，应争取肝脏穿刺做肝铜检测。,TD的鉴别诊断（3）,其他药物引起的运动障碍，例如左旋多巴, 锂盐, SSRI, TCA，咖啡因，抗组胺药，兴奋剂，苯妥英，雌激素等 缺齿或不合适的假牙引起的口唇运动障碍 自发性口面运动障碍 脑卒中,防治TD的 “PASST”原则,Prevent（预防） Assess（评估） Switch（换药） Suppress（抑制） Treat（治疗）,TD的预防,抗精神病药对纹状体D2受体占据率的比较,Apeksha Shah ,et al. Current
11、 Psychiatry 2015,Vol.14, No.9;43-48,TD的治疗（1）,首先，基于高危因素及AIMS常规评分进行TD的早期筛查及识别，对于早期干预及争取更佳转归意义重大。 针对新发TD患者，第一步应停用疑似导致TD的抗精神病药，而缓慢减停可能有助于预防抗精神病药停药突发性运动障碍。 鉴于大部分精神分裂症患者需要长期抗精神病药治疗，建议换用TD风险较低的药物。如有临床指征，换用氯氮平可能是较好的选择。,当前用于治疗TD的药物（Miller BJ. 2017）,Brian J. Miller. Tardive Dyskinesia: A Review of the Literat
12、ure. Psychiatric Times. June 27, 2017,TD的治疗（2）,2017年4月11日美国FDA批准了valbenazine（商品名：ingrezza，Neurocrine公司 ）-囊泡单胺转运体（VMAT2）抑制剂用于治疗成人TD，近期的两项研究支持该药治疗TD的疗效及安全性。,FDA批准首个迟发性运动障碍新药,当地时间2017年4月11日，生物制药企业Neurocrine Biosciences宣布，该公司旗下产品INGREZZA（valbenazine）胶囊获得美FDA批准，用于治疗成人迟发性运动障碍（tardive dyskinesia, TD）。 作为一种
13、新型选择性囊泡单胺转运体2（VMAT2）抑制剂，INGREZZA是第一个也是唯一一个获得这一适应症的药物。,VMATs,2017年3月21日，美国精神病学杂志发布了名为KINECT 3的INGREZZA三期临床研究结果。 本项为期6周、纳入234名中重度TD患者的随机安慰剂对照研究显示，INGREZZA可快速、显著改善TD体征及症状，且上述改善具有临床意义。 研究未观察到受试者抑郁、自杀观念或行为的恶化。 此外，该药针对TD的疗效在为期48周的开放标签治疗中持续存在。 Ingrezza尽管总体耐受性良好，但可引发心律问题-QTc延长，存在先天性长QT综合征或QTc延长相关心律失常的患者应避免使用该药。另外，该药在3期临床研究中唯一一种发生率5%的副作用为嗜睡，使用该药的患者应避免驾驶或操控重型机械，或从事危险活动。,KINECT 3研究中各治疗组的TD改善情况（Hauser RA, et al. 2017）,Deutetrabenazine,Summary of therapeutic agents studied in tardive dyskinesia with inadequate, inconclusive, and/or negative results,
