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1、自身免疫性肝病,枝江市百里洲镇中心卫生院 张家森,概述,自身免疫性肝病（Autoimmune Liver Diseases）是一组病因和发病机理尚不完全清楚但多认为和自身免疫有关的肝脏疾病。临床常见的主要有：（1）自身免疫性肝炎（Autoimmune Hepatitis，AIH）；（2）原发性胆汁性肝硬化（Primary Biliary Cirrhosis，PBC）；（3）原发性硬化性胆管炎（Primary Sclerosing Cholangitis，PSC）。这3种疾病在病理组织学变化、临床表现、血液生化及自身抗体方面均有各自的特点，前者主要表现为肝细胞炎症坏死，后二者主要表现为肝内胆汁瘀
2、积。,自身免疫性肝炎,自身免疫性肝炎概述,自身免疫性肝炎最早于1950年提出，由于本病与系统性红斑狼疮存在某些相似的临床表现和自身抗体，最初被称为“狼疮样肝炎”。以后发现本病与系统性红斑狼疮病人在临床表现和自身抗体上有明显差别。最近，国际会议将“自身免疫性肝病”和“自身免疫性慢性活动性肝炎”统称为“自身免疫性肝炎”，并取消了病程6个月以上的限制，确定本病为非病毒感染性的自身免疫性疾病。 本病为遗传倾向疾病，具备易患基因的人群可在环境、药物、感染等因素激发下起病。病人由于免疫调控功能缺陷，导致机体对自身肝细胞抗原产生反应，表现为以细胞介导的细胞毒性作用和肝细胞表面特异性抗原与自身抗体结合而产生的
3、免疫反应，并以后者为主。,自身免疫性肝炎认识的进展,追溯历史，这类肝病早在1930年就被注意，曾先后被称为慢性活动 性肝炎、慢性活动性肝病、狼疮样肝炎。 1950年瑞典医师Waldenstrom首先描述了一组年轻妇女的慢性肝炎，表现为黄疸、高球蛋白血症和闭经，最终发展为肝硬化。由于出现自身抗体曾被称为“狼疮性肝炎”。1965年Mackay等人将之称为“自身免疫性慢性活动性肝炎”。20世纪6070年代的几项研究证实了糖皮质激素和/或硫唑嘌呤免疫抑制治疗的作用。1972年发表了自身免疫性肝炎与HLA等位基因的联系。随后自身免疫性肝炎的多个自身抗体被明确。1992年国际自身免疫性肝炎小组（IAIHG
4、）将该综合征正式命名为“自身免疫性肝炎”（autoimmune hepatitis, AIH），并建立了AIH的诊断标准。,自身免疫性肝炎认识的病因,AIH的发病原因尚未完全阐明，可能是诱发因素、自身抗原、遗传易感性和免疫调节等复杂相互作用的结果。现有的间接证据提示：AIH具有潜在的遗传易感背景，北欧和北美白种人群中，I型AIH的主要易感等位基因是HLA-DRBl0301和HLA-DRBl0401；AIH可能与多种控制自身反应的免疫调控缺陷有关；在易感个体中AIH的发生可能需要一个诱发因素，如嗜肝病毒感染，或对药物和其他肝毒性物质的特异性反应等；组织损伤的最终效应机制可能涉及自身抗体与表达于肝
5、细胞表面的肝特异性抗原的反应（ADCC），而T细胞对肝细胞的直接细胞毒作用显得较为次要。,自身免疫性肝炎的特征,自身免疫性肝炎（Autoimmune Hepatitis，AIH）以血清转氨酶升高、循环中存在自身抗体、高-球蛋白血症、肝组织学特征性改变（界面性肝炎、汇管区淋巴浆细胞浸润和玫瑰花结样变）以及对免疫抑制治疗应答为特点。 近年来由于相关临床经验的累积、实验室诊断技术的发展以及肝活检的普及，使得我国AIH检出率逐年增高。,自身免疫性肝炎的临床症状,本病临床特征为女性多见，呈慢性活动性肝炎表现。检查可见高球蛋白血症和肝脏相关自身抗体出现，病理切片改变则表现为肝细胞呈片状坏死和桥状坏死，多有
6、浆细胞、淋巴细胞和单核细胞浸润。本病的诊断需排除其他类似表现的肝病，尤应排除病毒感染性肝炎。 自身免疫性肝炎多呈缓慢发病，约占70，少数可呈急性发病，约占30。病人开始会有关节酸痛、低热、乏力、皮疹和闭经等，易被误诊为关节炎、结缔组织病等；一段时间后才逐渐出现乏力、恶心、食欲不振、腹胀、肝脾区疼痛、出血倾向和体重减轻等肝炎症状，。如不及时治疗，病情发展至肝硬化后，可出现腹水、肝性脑病、食管静脉曲张出血，而且该病比病毒性肝炎进展到肝硬化的时间要短。自身免疫性肝炎病人还常伴有肝外系统免疫性疾病，最常见为甲状腺炎、溃疡性结肠炎等。 实验室检查以球蛋白升高最为显著，以IgG为主，一般为正常值的2倍以上
7、。肝功能检测血清胆红素、谷草转氨酶、谷丙转氨酶、碱性磷酸酶均可升高，血清白蛋白、胆固醇酯降低，反映了自身免疫性肝炎以肝细胞损害为主的特征。,自身免疫性肝炎的分型,自身免疫性肝炎系一种原因尚未明了、诊断标准尚未统一的肝脏炎症性疾病，女性患者较为多见（尤其是1440岁的女性），针对肝脏的细胞免疫反应可能是其发病原因。在患者血液中能发现各种自身抗体和高丙种球蛋白血症。根据出现的抗体将其分为三型：型ANA阳性（也称为狼疮样肝炎），型LKM阳性，型SLA阳性。,特 征 I 型 II 型 III 型 自身抗体 ANA SMA 抗LKM1 抗SLA/LP 相关自身抗体 pANCA、抗ASGPR 抗LC1，抗
8、ASGPR ANA、SMA、抗ASGPR 发病年龄 任何年龄 214岁 任何年龄 共存免疫性疾病 自身免疫性甲状腺炎 白斑、I型糖尿病 与I型一致溃疡性结肠炎、滑膜炎 自身免疫甲状腺炎 遗传因素 DB1*0301,*0401, HLA-B14,HLA-DR3 不确定 自身抗原 不定 P-450 IID6(CYP2D6) tRNP(Ser)seeP-450 IA2(APS1)P-450 IA6(APS1) 治疗 糖皮质激素 糖皮质激素 糖皮质激素 注：抗ASGPR：抗唾液酸糖蛋白受体抗体; 抗LC1：抗肝细胞I型胞液抗原抗体 ; 抗SLA/LP：抗可溶性肝/胰抗原抗体; APS1：I型自身免疫多
9、腺性综合征；pANCA: 抗中性粒细胞胞浆成分抗体; tRNP(Ser)see: 转运核糖核蛋白复合体,自身免疫性肝炎的分类,急性发作型和经典型AIH的临床特征,I型AIH 60例 发病时间（岁） 1025岁及4570岁 相关疾病 10% 免疫球蛋白 IgG 3716IgA 3.7 1.3IgM 1.7 1.1 自身抗体 SMA（%） 100ANA（% ） 33AMA（%） 2 3年后进展为肝硬化(%) 43Johnson et al, Sem Liver Dis, 1991, 11:89,I型AIH的临床及免疫学特征,AIH、PBC及PSC抗体的检测,自身抗体的检查 AILD患者的血清中常会
10、出现一些特征性的自身抗体，对于与其他各种肝炎鉴别诊断是极为重要的。其中ANA、SMA、LKM最为常用。抗核抗体（ANA） AIH患者为阳性，成人患者滴度一般1：80，而小儿患者的滴度只要1：20即可认作阳性。 抗肝肾微粒体（LKM）抗体 抗LKM-1抗体与型AIH有关。 抗平滑肌抗体（SMA） 若滴度1：40即可判断为阳性。抗线粒体抗体（AMA） 抗可溶性肝抗原抗体（SLA） 是型AIH的标志性抗体，也是HIA唯一特异的自身抗体。 抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA） 此抗体在AILD中有一定的阳性率，但特异性不高，AIH为36%83%，PBC为26%39%，PSC为44%67%。 抗去唾液酸糖蛋
11、白抗体（ASGPR） ASGPR为AIH特异性抗体 。,主要累及女性 (所有AIH 病例的75%) 慢性反复性疾病，伴关节痛 自身抗体：ANA 、 SMA 、抗LKM1等 高丙种球蛋白血症 HLA B8、DR3或DR4抗原阳性 肝活检病理：界面性肝炎，汇管区浆细胞浸润 排除其他肝病 强的松单独或联合硫唑嘌呤治疗有效,AIH的主要诊断标准,排除遗传性疾病 1-抗胰蛋白酶、血浆铜蓝蛋白、铁蛋白及血清铁 排除病毒性肝炎 病毒性肝炎AE、CMV及EBV等感染 排除酒精性肝病 酒精摄入25g/d 排除药物性肝病 无肝脏毒性药物应用 肝脏损害表现 ALT升高 免疫紊乱表现 球蛋白或IgG升高大于正常1.5
12、倍 自身抗体 ANA、SMA或抗LKM1：成人 1:80，儿童1:20 组织学改变 AMA阴性表现为界面性肝炎，中重度。无胆道损害，无结节等,AIH诊断的必要条件,病毒性肝炎与AIH,约2040的慢性乙型肝炎或丙型肝炎患者血清中多种自身抗体持续阳性，但滴度通常较低（120或140）。AIH患者有时也会出现抗-HCV阳性，但检测不到HCV RNA。,肝病患者的血清学自身免疫标志物检测,阳性率（病例比例）肝 病 ANA SMA AMA 慢性丙型肝炎 15%（62/413） 34%（126/366) 0.7%（2/269) 慢性乙型肝炎 14%（7/48） 9%（4/47) 0%（0/270) 急性
13、乙型肝炎 0%（0/10） 74%（63/85) 0%（0/406) AIH 69%（154/223） 80%（174/217) 14%（41/298) 隐源性肝硬化 36%（12/33） 33%（10/33) 18%（12/65) 酒精性肝病 5%（1/19） 13%（2/15) 0%（0/16) 肝豆状核变性 25%（5/20） 25%（5/20) ND 非肝病对照 6%（12/200） 3%（7/228) 3%（26/850),Clifford et al. Hepatology 1995，21:617 Gregorio et al. Clin Exp Immunol 1998，112:472,
