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1、国家肝癌诊断治疗规范 内科部分的解读,主要内容,HCC系统治疗的概念,HCC的分子靶向治疗,HCC的系统化疗,HCC的其他治疗,肝癌概述,原发性肝癌(PLC)是临床上常见的恶性肿瘤之一，其中90%为肝细胞癌(HCC)，其他为胆管细胞癌(ICC)和混合型肝癌等。 全球发病率呈上升趋势，年发病约74.8万人，居于恶性肿瘤的第5位，中位年龄5060岁，男：女=4：1； 业务成为癌症致死的主要原因，每年有69.6万人死于该病。 主要高发区为中国、东南亚、非洲东南部和地中海沿岸国家。,肝癌概述,HCC的临床表现通常出现较晚，发现时往往已为疾病的中晚期，因此，HCC的发生曾被认为是临终阶段表现，多年来，并
2、未引起医学界足够的重视； 近年来，HCC的治疗有了重要突破，特别是分子靶向治疗的巨大进步，石破天惊，以及新的系统化疗的进步，引起广泛的关注，成为当前的研究热点。,原发性肝癌诊疗规范(2011年版),为了提高我国肝癌的多学科综合治疗和研究水平，规范临床行为，改善患者的预后，保障医疗质量和医疗安全，国家卫生部医政司组织了35位全国多学科医师参与,成立了专家组； 专家组积极学习和应用国内、外的符合循证医学原则的高级别证据，且结合我国的国情，多次开会讨论,反复修改,已形成规范稿,拟公布作为国内肝癌的临床实践指南。,根治性治疗: 外科治疗：切除手术或肝移植 局部消融 姑息治疗： 局部消融 肝动脉介入治疗
3、 立体精确放疗 系统治疗:分子靶向，化疗，中医药等. 支持对症治疗,HCC的多学科治疗,晚期HCC 的基本概念,由于起病隐匿、侵袭性高和生长迅速，大多数HCC患者（特别是亚洲患者）在确诊时已达局部晚期和/或远处转移，往往不适合手术切除、射频或者微波消融、TACE或其他局部治疗，因此归于晚期HCC, 包括BCLC分期为C期和D期的患者。 晚期HCC患者的预后很差，如果仅仅给予支持对症治疗，在欧美等西方国家其平均生存期在6-9个月，而在亚洲国家（不包括日本）仅3-4个月。,HCC的系统治疗,HCC治疗棘手的重要原因在于, 同一位患者的同一脏器同时并存着两种疾病：恶性肿瘤和慢性肝病，往往相互影响,
4、恶性循环。 在我国HCC常见高发，大多数具有乙肝和肝硬化背景，起病隐袭、进展迅速，确诊时往往已达晚期，不能手术、消融或TACE治疗的患者较多，生存期较短和预后极差；即使可以手术,术后复发率也较高,长期生存率低，因此,十分有必要去积极采用多种方法综合治疗，包括系统治疗（全身治疗）。,HCC的系统治疗,多数情况下，在肝癌确诊时患者常有不同程度的肝功能异常。对于严重肝功能不全（Child-Pugh C级）的患者，仅采取支持对症治疗是最常用和唯一的选择；肝功能基本正常或接近正常（Child - Pugh A级或B级），而无手术、消融或TACE治疗指征者，可以进行系统治疗。 现有证据已经表明，对于没有禁
5、忌症的晚期HCC患者，系统治疗优于支持对症治疗；可以减轻肿瘤负荷，改善肿瘤相关症状和提高生活质量, 还可延长生存时间和有其他获益。,主要内容,HCC系统治疗的概念,HCC的分子靶向治疗,HCC的系统化疗,HCC的其他治疗,HCC的系统治疗,一般认为, 系统治疗主要适用于：已经发生肝外转移的晚期患者；虽为局部病变，但不适合手术切除、射频或微波 消融和TACE治疗，或者局部治疗失败进展者；弥漫型肝癌；合并门静脉主干癌栓和/或下腔静脉者。,HCC的分子靶向治疗,已知肝癌的发病机制十分复杂，其发生、发展和转移与多种基因的突变、细胞信号传导通路和新生血管增生异常等密切相关，其中存在着多个关键性环节，正是
6、进行分子靶向治疗的理论基础和重要的潜在靶点。 分子靶向药物治疗在控制HCC的肿瘤增殖、预防和延缓复发转移以及提高患者的生活质量等方面具有独特的优势。,HCC的分子靶向治疗,近年来，应用分子靶向药物治疗HCC已成为新的研究热点, 受到高度的关注和重视。 索拉非尼是一种口服的多靶点、多激酶抑制剂，既可通过抑制VEGFR和PDGFR阻断肿瘤血管生成，又可通过阻断Raf/MEK/ERK信号传导通路抑制肿瘤细胞增殖，从而发挥双重抑制、阻断的抗HCC作用。,索拉非尼治疗HCC,国际多中心III期临床研究已充分证明，索拉非尼能延缓HCC的进展，明显延长晚期患者生存期,且安全性较好；同时，不同的地域、不同的基
7、线水平和不同的预后因素的HCC患者都有临床获益，疗效相似。 索拉非尼是第一个被国际多中心大型临床研究证实可以改善晚期HCC患者生存期的系统性治疗药物，开启了HCC分子靶向治疗的新时代。,索拉非尼治疗HCC,目前，索拉非尼已相继获得欧洲EMEA、美国FDA和我国SFDA等批准，用于治疗不能手术切除和远处转移的HCC。 常规用法: 400mg,po. Bid;应用时需注意对肝功能的影响，要求患者肝功能为Child-Pugh A或相对较好的B级；肝功能情况良好、分期较早、及早用药者的获益更大。,HCC：复杂的发病机理,慢性肝损害,肝硬变,肝细胞再生,HCC,遗传学改变,正常肝,慢性HCV 肝病,肝硬
8、变,HCC,Marotta F, et al. Clin Ter 2004;155:1871993; Thorgeirsson S, Grisham JW. Nat Genet 2002;31:339346; Wiesenauer CA, et al. J Am Coll Surg. 2004;198:410421; Wang XW, et al. Toxicology 2002;181-182:4347 Feitelson MA, et al. Surg Clin N Am 2004;84:33954,HCC多因子发病机制： 感染性损害：肝炎病毒等； 毒素损害：酒精、藻类毒素和黄曲霉毒素等；
9、 肝细胞死亡和再生后的肝硬变/纤维变性。 胚系基因的突变/缺失/扩增:促有丝分裂的致癌基因；肿瘤抑制基因；血管异常增生。,HCC发生的阶段性,Normal Liver,Liver Cirrhosis,Genetic Alterations,Epigenetic Alterations,HCC,Dysplastic Nodules,Lab Invest 2002; 852:547-554,HCC发生的分子基础,HCC 的分子发病机制极其复杂 慢性HBV/HCV 感染或环境毒素,引发肝硬化并诱导肝细胞基因水平的病变 信号传导途径异常导致细胞异常增生及存活 异常的生长因子激活 (TGF-, EGFR
10、) 细胞分裂信号途径的持续活化 (Raf/MEK/ERK, PI3K/AKT, Wnt ) 抗细胞凋亡信号途径失调 (p53, PTEN) 新生血管异常增生（如VEGF途径）, 促进肿瘤生长及进展,HCC发生的分子机制,Nucleus,PI3K,AKT,STAT,mTOR,Transcription Factors,Cell proliferation,Angiogenesis,Metastases,Survival/ Apoptosis,VEGFR,PDGFR,EGFR,Bevacizumab,VEGF,Cetuximab,IMC-1121b,HCC的发生牵涉多条细胞 信号传导通路异常,Ce
11、ll membrane,c-MYC,c-JUN,wnt Receptor,BcL-XL,BAD,ERK1/2,MEK1/2,-catenin,GSK3,GBP,DSH,HBx,Akt,mTOR,Raf,PKC,NF-B,Ras,NF-B,PLC,SHC,GrB2,GEF,PI3K,PTEN,p53,Survival Transcription/translation,-catenin,HBx,RTK: FGFR EGFR IGF-IR c-MET,Receptor,Avila MA, et al. Oncogene 2006;25:386684,HCC与Raf/MEK/ERK通路密切相关,Ex
12、pert Opin Emerg Drugs ,2006;11:469-87,与肝癌细胞生长和转移复发相关的分子通路主要有4条：Ras/Raf/Mek/Erk、PI3k/Akt/mTOR、Wnt/-catenin和NFB。 Ras/Raf/Mek/Erk通路调节细胞增殖、分化、血管生成和存活 在HCC中过度活化,可能通过以下因素: 癌基因Ras突变 生长因子及其受体异常过度表达导致 Raf组成性激活 肝炎病毒蛋白,HCC发生发展与血管生成,Cancer Letters 2006;242:151167,分子靶向治疗已成为肿瘤治疗的重要手段,HCC与促血管新生因子,HCC分泌大量的促血管新生因子，包
13、括： 血管内皮生长因子(VEGF) 血小板衍生性生长因子( PDGF) 胎盘生长因子 转化生长因子和 ( TGF、) 碱性成纤维细胞生长因子( bFGF) 表皮生长因子( EGF) 肝细胞生长因子( HGF),HCC生长转移与血管生成,HCC是典型的富血管肿瘤 HCC的生长和代谢需要持续的血管生成 HCC血管新生与其生长、浸润、转移、分期及预后有着密切联系,索拉非尼：同时抗肿瘤血管生成和细胞增殖,Clin Cancer Res 2004;64:7099-7109.,索拉非尼治疗HCC的基础和I期研究,索拉非尼在HCC临床前研究1： 抗HCC细胞增殖、诱导细胞凋亡和抗血管生成 抑制小鼠异体移植模
14、型中HCC肿瘤的生长索拉非尼的 I 期临床研究2： 不同种族间,无显著药代动力学差异 ChildPugh A级和B级间无显著药代动力学差异 耐受良好，明确的临床获益,1. Cancer Res 2006;66:11851-11858 2. Cancer Sci. 2007:1-7,索拉非尼治疗晚期HCC 的期研究,抗肿瘤活性明显： 获得8%(11/137)的 PR或MR, 34%(46/137)的SD 16 周 独立评价的mTTP为5.5 个月 独立评价的mOS为9.2 个月 患者的耐受性良好： ChildPugh A 和 B 级患者间无临床药代动力学差异 索拉非尼在两个Child-Pugh
15、亚组中均耐受良好,J Clin Oncol 2006;24:4293300,2005年3月至2006年4月,索拉非尼治疗晚期HCC的III期临床研究 随机、安慰剂对照的SHARP试验,(1:1) 随机分组,索拉非尼 299例,安慰剂 303例,400mg bid. 持续给药6个月,主要终点： 总生存时间(OS)增加40 或症状进展时间(TTSP)增加30次要终点： 进展时间(TTP)增加67 总体疾病控制率 生存质量(QoL),602例晚期HCC患者Child Pugh A statusECOG PS: 0,1,2没有系统治疗,Llovet JM, et al. ASCO 2007, Chic
16、ago, IL, USA,Llovet J, et al. ASCO 2007, Chicago, USA,SHARP试验:客观疗效,TTSP (FSHI8-TSP): 治疗组间不存在统计学差异 (P=0.77),SHARP 试验：亚组生存分析,索拉非尼获益,安慰剂获益,OS的HR 风险比(95% CI),ECOG PS 0,ECOG PS 1 & 2,肉眼血管浸润,无肉眼血管浸润,无肉眼血管浸润/肝外转移,肉眼血管浸润和/或肝外转移,无肝外转移,肝外转移,Llovet JM, et al. Presented at ASCO 2007, Chicago, IL, USA,SHARP III期试验: 结论,与安慰剂相比，索拉非尼可显著延长晚期HCC患者的总体生存时间: 中位OS：46周 vs 34周; 风险比: 0.69, P = 0.00058; OS延长44%. 与安慰剂相比，索拉非尼可以延长TTP: 中位TTP：24周 vs 12周; 风险比: 0.58, P = 0.000007; TTP延长73%.,
