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1、乳腺癌治疗热点 靶向治疗的临床成败与实践应用,陆劲松 复旦大学附属肿瘤医院,CONTENTS,分子靶点及靶向药物综览 目前分子靶向药物用于乳腺癌治疗临床研究的“喜与悲” EGFR VEGF PARP抑制剂 mTOR EGFR/HER-2 TKI 赫赛汀HER2阳性乳腺癌患者寄托的希望,分子靶点靶向药物, phase III,EGFR,HER2,4E-BP1,elF-4E,蛋白合成,VEGFR,Sunitinib phase II,Bevacizumab phase III,VEGF,HER2阳性乳腺癌的靶向药物,CONTENTS,分子靶点及靶向药物综览 目前分子靶向药物用于乳腺癌治疗临床研究的
2、“喜与悲” EGFR VEGF PARP抑制剂 mTOR EGFR/HER-2 TKI 赫赛汀HER2阳性乳腺癌患者寄托的希望,Pertuzumab 是第二个用于HER2依赖肿瘤治疗的抗体,和曲妥珠单抗在HER2上作用位点不同，并有协同作用,曲妥珠单抗不断抑制HER2的活动 由免疫系统摧毁该细胞,帕尼单抗抑制HER2形成二聚体对 抑制多种HER信号途径 由免疫系统摧毁该细胞,THP (n=107) 多西它赛 + 曲妥珠单抗 + 帕妥珠单抗,HP (n=107) 曲妥珠单抗 + 帕妥珠单抗,TP (n=96) 多西它赛 + 帕妥珠单抗,手术,研究剂量: q3w x 4,TH (n=107) 多西
3、它赛 + 曲妥珠单抗,可手术或局部晚期/炎性* HER2阳性BC患者未化疗&原发肿瘤 2cm (N=417),BC, 乳腺癌; FEC, 5-氟尿嘧啶, 表柔比星和环磷酰胺 *局部晚期=T23, N23, M0 或 T4ac, 任意N, M0; 可手术=T23, N01, M0; 炎性 = T4d, 任意N, M0 H, 曲妥珠单抗; P, 帕妥珠单抗; T, 多西它赛,Pertuzumab用于HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗 NeoSphere 研究,Gianni L, et al.Lancet Oncol. 2012 Jan;13(1):25-32,ITT,意向治疗; H,曲妥珠单抗; P,
4、 帕妥珠单抗; pCR, 病理完全缓解; T, 多西他赛,Gianni L, et al.Lancet Oncol. 2012 Jan;13(1):25-32,Patients achieving pCR (% 95% CI),p=0.0141,0,10,20,30,40,50,60,HP (组 C),16.8,THP (组 B),45.8,TH (组 A),29.0,TP (组 D),24.0,乳腺癌pCR,p=0.003,p=0.0198,NeoSphere研究：pCR率（ITT人群）,Pertuzumab 用于初治的HER2阳性MBC CLEOPATRA研究,HER2阳性 MBC患者 （
5、中心部位确认） (n = 808),安慰剂 + trastuzumab,n=406,根据患者地理区域和治疗前状态随机分组 (是否接受过新辅助/辅助治疗) 研究剂量 q3w: Pertuzumab/安慰剂: 840 mg 负荷剂量, 420 mg 维持 Trastuzumab: 8 mg/kg负荷剂量, 6 mg/kg 维持 Docetaxel: 75 mg/m2, 假如耐受逐渐增加至100 mg/m2,1:1,n=402,Docetaxel* 6 cycles recommended,PD,Pertuzumab + trastuzumab,Docetaxel* 推荐6 个疗程,PD,*不能耐受
6、毒性或PD允许6 个疗程由研究者决定,期随机双盲安慰剂对照注册试验,Baselga J, et al.2011 SABCA.abstr S5-5,CLEOPATRA研究：达到主要研究终点PFS n = 433 PFS 事件,D, docetaxel; PFS, 无进展生存; Pla, 安慰剂; Ptz, pertuzumab; T, trastuzumab,n at risk,Ptz + T + D,Pla + T + D,时间（月）,Ptz + T + D: 中位 18.5个月,Pla + T + D: 中位 12.4 个月,HR = 0.62 95% CI 0.510.75 p0.0001
7、, = 6.1个月,PFS(%),Baselga J, et al.2011 SABCA.abstr S5-5,非常可喜的结果,CLEOPATRA研究：OS中期分析 中位随访: 19.3 个月, n = 165 OS 事件,D, docetaxel; OS, 总生存l; Pla, 安慰剂；Ptz, pertuzumab; T, trastuzumab,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,n at risk,Placebo + T + D,时间（月）,Ptz + T + D: 69事件,Pla + T + D:
8、 96 事件,HR = 0.64* 95% CI 0.470.88 p = 0.0053*,* OS 中期分析未达到前面设定的 OBrien-Fleming 边界值(HR 0.603; p 0.0012),OS(%),Baselga J, et al.2011 SABCA.abstr S5-5,Bevacizumab,Bevacizumab是针对血管内皮生长因子（VEGF)-A亚型的重组人源化单克隆抗体，通过抑制肿瘤血管的生成间接杀伤肿瘤细胞,Bevacizumab联合化疗一线治疗MBC的Meta分析,荟萃分析三个随机临床试验共计2,447例患者的OS,OShaughnessy J, et a
9、l. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr 1005),OShaughnessy J, et al. ASCO 2010. Abstract 1005.,荟萃分析显示:贝伐珠单抗在MBC治疗中的地位，但OS提高尚无统计学差异,*在基线评估可测量疾病的患者：化疗+ bevacizumabn = 1105，; 仅化疗n = 788.,OShaughnessy J, et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr 1005),荟萃分析显示: Bevacizumab联合化疗对TNBC治疗较化疗单药有效，但在OS方面仍未
10、显示出优势,贝伐单抗加化疗一线治疗转移性乳腺癌的三项随机试验的TNBC的META分析（621例患者）,J OShaughnessy et al. SABCS 2010.(P6-12-03),2010年12月16日，美国食品和药品监督管理局（FDA）发布公告，建议在Bevacizumab用药指征中去除转移性乳腺癌，原因为该药在治疗该病种时未能显示出安全有效性,Bevacizumab +蒽环联合紫杉类化疗新辅助治疗三阴性乳腺癌GBG 44研究,B. Gerber,et al. 2011 ASCO (abstr 1006),结果：贝伐珠单抗能显著提高三阴性乳腺癌的pCR率,Sunitinib联合多西
11、他赛或卡培他滨用于治疗MBC,CAP 2,000 mg/m2 po days 1-14 q3w + Sunitinib 37.5 mg po CDD N=221,CAP 2,500 mg/m2 po days 1-14 q3w N=221,78% previous rx for ABC Prior anthracycline and taxane 27% TNBC,Docetaxel 75 mg/m2 IV day 1 q3w + Sunitinib 37.5 mg po days 2-15 q3w N=296,Docetaxel 100 mg/m2 IV q3w N=297,No prior
12、 chemotherapy for ABC 17% no chemotherapy 28% 12 month DFI 20% TNBC,SUN 1064,SUN 1099,Bergh J, et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr LBA1010),Crown J, et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr LBA1011),随机入组,随机入组,SU+Doc或SU+Cap方案未能达到延长PFS和OS的研究终点，且不良反应却相对增加,疗效,安全性 在试验组3、4级不良反应事件更多发生 常见的不良反
13、应是嗜中性白血球减少症、血小板减少(症)、乏力/疲劳、腹泻、手足综合征、恶心和呕吐,Bergh J, et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr LBA1010) Crown J, et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr LBA1011),Sorafenib联合卡培他滨治疗MBC：可显著改善PFS，但毒副作用大,Baselga, et al. ECCO/ESMO 2009;,Sorafenib 联合化疗用于局部进展或MBC的治疗,C. Hudis, et al. 2011 ASCO (abstr
14、 1009),PFS获益,但不良反应增加,基于4000多位患者的大型荟萃分析显示：pazopanib, sunitinib和sorafenib等VEGFR TKI使用与增高的治疗相关病死率相关,Schutz FA, et al. J Clin Oncol. 2012 Feb 6. PMID:22312105,IniparibPARP抑制剂,2011年1月新英格兰医学杂志上发表的一项开放期临床研究结果显示，对于晚期三阴性乳腺癌患者，吉西他滨/卡铂化疗联合Iniparib较单用化疗可提高临床获益和OS，且未增加化疗毒性。因此众人期盼期临床试验结果，期待PARP抑制剂的出现能为三阴性乳腺癌的治疗带来
15、突破。,Iniparib治疗转移性三阴性乳腺癌的 期随机临床研究,J. OShaughnessy, et al. 2011 ASCO (abstr 1007),两组OS及PFS均未达到预期的疗效,GC组和GCI组 中位OS分别为11.1个月和11.8个月（HR=0.876，P=0.284） 中位PFS分别为5.1个月和4.1个月（HR=0.794，P=0.027）,J. OShaughnessy, et al. 2011 ASCO (abstr 1007),mTOR抑制剂的困惑,mTOR(哺乳动物雷帕霉素靶蛋白)是蛋白激酶家族中的新的一员这类蛋白激酶又属于磷酯酰肌醇激酶3相关激酶(PIKK)。
16、 mTOR抑制剂可以将肿瘤细胞阻滞于G1期(前DNA合成期)从而使肿瘤细胞的生长受抑制甚至凋亡。mTOR是在研究免疫抑制剂雷帕霉素的过程中被发现的。 1989年雷帕霉素作为抗移植的排斥反应的新药进入临床，现已上市。在上世纪90年代中期，由于雷帕霉素对T淋巴细胞增殖的抑制又引导人们将其用于抗肿瘤细胞治疗，并发现其同样具有较好的抗肿瘤活性，此药作为抗癌药已由美国惠氏公司开发即将进入临床。 讫今为止对其结构的改造只限于改进其理化性质却没有任何一种结构修饰可以使其体外抗癌活性得到提高。究其原因，脆弱的大环内酯结构造成的不稳定性固然是一个方面，但它独特而复杂的作用机制一一同时与FKBP蛋白和mTOR结合方能发挥mTOR抑制作用，以及对其抑制的机理仍未完全弄清使得研究者在对雷帕霉素进行结构改造时往往顾此失彼，由此限制了获得更高活性的衍生物的可能。,
