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1、咖啡因AOP治疗的艺术,早产儿呼吸暂停（Apnea of prematurity）,早产儿呼吸暂停（AOP） 持续20秒，或 持续10秒且伴随心动过缓或氧饱和度下降目前主要通过心电监护/血氧仪作出诊断周期性呼吸：呼吸形式的变化，呼吸及呼吸停止交替出现且呼吸停止3次/分，持续时间3s，一般无心率和皮肤颜色的改变,呼吸暂停的分类,中枢性呼吸暂停：呼吸运动和气流均停止10-25% 阻塞性呼吸暂停：存在呼吸运动，但气流停止10-25% 混合性呼吸暂停：在同一次呼吸暂停发作中，出现中枢性和阻塞性呼吸暂停的表现；或者在一段时间内，多导睡眠图先后记录到中枢性呼吸暂停发作和阻塞性呼吸暂停发作50-75%,AO
2、P的发生率与胎龄密切相关,国外报告胎龄34周以下的早产儿发病率高达85% ，胎龄越小发生比例越高 国内近年来报告AOP发病率约为23%，在极低出生体重儿发病率高达90% 胎龄越小,，AOP消失需要的时间越长Henderson-Smart DJ et al, Methylxanthine treatment for apnea in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev 2001;3. 赵婧等, 早产儿呼吸暂停诊治进展。 临床儿科杂志，2012；30,（3）:291-294,胎龄越小的AOP发生率越高,AOP的终止时间与胎龄呈负相关,N=1403
3、,胎龄34周 呼吸暂停足月时消失（37-40周） 胎龄28周 纠正胎龄足月后仍可持续（43周）,Scott A. Lorch ,et al.Epidemiology of Apnea and Bradycardia Resolution in Premature Infants. Pediatrics. 2011;128(2): e366-e3,早产儿呼吸暂停的危害,AOP的管理目标,频繁AOP的早产儿反复经历低氧和高氧应激，炎症反应导致器官发育性损伤，如与ROP发生的严重程度相关；与神经精神发育相关。AOP的管理目标：防治反复的低氧血症,呼吸暂停的治疗,CF Poets. Intervent
4、ions for apnoea of prematurity: a personal view, Acta Pediatrica 2010 99:172177,枸橼酸咖啡因的发展史,1970,2000,2005,2011,2006,2013,使用咖啡因自制制剂,枸橼酸咖啡因FDA获批,CAP短期数据新英格兰杂志发表 CAP中期数据新英格兰杂志发表 CAP长期数据2012年JAMA发表,倍优诺欧洲上市,欧洲指南推荐,倍优诺登陆中国,1990,欧美茶碱和氨茶碱淘汰,内 容,使用咖啡因治疗AOP的理由 咖啡因治疗AOP的最佳剂量探讨 使用咖啡因到纠正胎龄34周的优势 咖啡因对AOP的预防是否具有临床
5、价值,内容,使用咖啡因治疗AOP的理由 咖啡因治疗AOP的最佳剂量探讨 使用咖啡因到纠正胎龄34周的优势 咖啡因对AOP的预防是否具有临床价值,为何在1990年后，欧美开始淘汰茶碱和氨茶碱用于呼吸暂停的治疗？,咖啡因的药代动力学优于氨茶碱,陈超。早产儿呼吸暂停的防治。小儿急救医学2003年8月第10卷第4期，204-206,理由1,咖啡因对系统功能反应与茶碱比较,理由2,Adapted with permission of the publisher from Aranda JV, Cook CE,Gorman W,et al .Pharmacokinetic Profile of caffe
6、ine in the premature newborn infant with apnea J Pediatr 1979:94:663-668,咖啡因对中枢和呼吸的刺激优于茶碱,枸橼酸咖啡因全球注册临床,研究背景：甲基黄嘌呤已使用了二十多年，但并未进行过任何安慰剂对照试验来确认其疗效。需要一项多中心，随机，双盲，安慰剂对照临床研究来确认。,筛选,随机,1：1,安慰剂37例,枸橼酸咖啡因45例 负荷剂量20mg/kg 维持剂量 5mg/kg,2832 周孕后期且出生超过 24 小时的或 24 小时之内呼吸暂停发作六次以上,主要终点：观察10天内的AOP发生率改变,第12天进入开放标签,理由3,
7、Erenberg A et al. Caffeine Citrate for the Treatment of Apnea of Prematurity: A Double-Blind.Placebo-Controlled Study. Pharmacotherapy. 2000 Jun;20(6):644-52.,枸橼酸咖啡因治疗7-10天，AOP发作次数减少50%和AOP终止患儿比例显著高于安慰剂组,AOP发作次数减少 50%和AOP终止的患儿比例,P=0.02,P=0.005,Erenberg A et al. Caffeine Citrate for the Treatment of
8、Apnea of Prematurity: A Double-Blind.Placebo-Controlled Study. Pharmacotherapy. 2000 Jun;20(6):644-52.,枸橼酸咖啡因治疗7-10天，不良反应发生率与安慰剂组相似,枸橼酸咖啡因治疗组和安慰剂组不良反应发生率,Erenberg A et al. Caffeine Citrate for the Treatment of Apnea of Prematurity: A Double-Blind, Placebo-Controlled Study. Pharmacotherapy. 2000 Jun;
9、20(6):644-52.,P Value: Ns,咖啡因与茶碱的随机临床试验 解读,M Skouroliakou et al. Journal of Paediatrics and Child Health 45 (2009) 587592,主要观察终点： AOP发生次数的改变 次要观察终点 两个药物的血浆浓度和呼吸暂停发生相关性 是否需要血药浓度监测,随机,1：1,茶碱37例 负荷剂量4.8 mg/kg 维持剂量 2 mg/kg,枸橼酸咖啡因33例 负荷剂量20mg/kg 维持剂量 5mg/kg,使用至34周,理由4,3次AOP治疗使用 24h7.9 mg/kg/day的早产儿只有76.3
10、%需要其他治疗方法的介入。并且心动过速的发生无差异。,咖啡因的最优剂量问题，倍优诺中国上市后将会被不断探索,SJ Francart, et al.J Pediatr Pharmacol Ther 2013;18(1):4552,内容,使用咖啡因治疗AOP的理由 咖啡因治疗AOP的最佳剂量探讨 使用咖啡因到纠正胎龄34周的优势 咖啡因对AOP的预防是否具有临床价值,枸橼酸咖啡因里程碑研究 CAP研究试验设计,体重1250g 同意出生10天内接受咖啡因治疗 N2006,枸橼酸咖啡因组 N1006,1：1,安慰剂 N1000,Schmidt B et al. Caffeine Therapy for
11、 Apnea of Prematurity. N Engl J Med. 2006 May 18;354(20):2112-21. Schmidt B et al. Long-Term Effects of Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity. N Engl J Med. 2007 Nov 8;357(19): 1893-902.,负荷剂量20mg/kg，维持剂量5mg/kg，如持续AOP，维持剂量增加至10mg/kg 两组用药停止时间平均为至胎龄34周 主要研究终点为出生后18-21个月时，死亡率、脑瘫、认知功能发育迟缓、耳聋以及失明发生率；
12、次要研究终点为出生后5年，死亡率、1项或多项运动障碍 、认知功能障碍 、健康状况不佳、耳聋以及失明发生率,R,在10天内治疗如AOP反复,可以采用非药物治疗的手段进行干预,出生10天后进入开放试验阶段,两组主要比较10天内使用或不使用咖啡因的结果 所有患者平均第三天开始服用咖啡因或安慰剂 咖啡因治疗组使用咖啡因时间为37天，纠正胎龄34周,入组人群分析,29,两组人群分组完全随机，无明显差异,Schmidt B et al. Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity. N Engl J Med. 2006 May 18;354(20):2112-21. Schmidt B et al. Long-Term Effects of Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity. N Engl J Med. 2007 Nov 8;357(19): 1893-902.,咖啡因组BPD发生风险下降近40%,BPD发生率,P0.001,Schmidt B et al. Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity. N Engl J Med. 2006 May 18;354(20):2112-21.,
