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1、抗菌药物合理应用新进展 临床药动学（CPK）与药效学（PD）的 临床应用,黄仲义,E-mail:H,黄仲义简历,1936年生，1957年毕业于复旦大学药学院（原上海医科大学药学院）。五十余年从事于医院药学与临床工作，现任上海市静安区中心医院临床药学与临床药理科终身名誉主任，上海市静安区中心医院国家药品临床研究机构办公室主任。上海复旦大学药学院客座教授，天津医科大学药学院客座教授，世界华人药师临床药学专题研讨会主席，上海药学会医院药学专业委员会顾问，上海药学会药物治疗专业委员会副主任委员，中国新药与临床杂志副主编，中国药房杂志主编，中国药师副主编，长江流域医院用药分析系统主编，以及其它多家杂志编
2、委。五十余年来，在医院药学及临床药学积累了丰富经验。在国内首创了静脉配置中心及单剂量作业等新型调剂形式并创建无菌调剂新概念。在抗生素的合理应用及临床药代动力学有很深的造诣。90年代初就享受国务院特殊津贴，曾获上海市科技进步奖及上海市劳动模范等光荣称号。参与临床药理学教材的编著，并主编中国非处方药选用指南一书。从80年初至今发表论文一百余篇，2001至今发表论文二十余篇。家庭用药杂志的“黄药师锦囊”专栏作家。,临床药动学定义,应用药动学概念和原则于临床，为病员设计最佳个体化（Optimize and individualized）给药方案，以求最佳疗效和最低毒性，包括S、A、D、M、E过程。,药
3、效学定义,研究抗菌药物血药浓度和药理效应之间关系，此效应包括正负效应。,药效学双曲线指数关系,抗菌药物按药效学特性分类,时间依赖性浓度依赖性,药动学与药效学关系,药动学是机体对药物作用药效学是抗菌药物对病原体与抗体作用，在此三者关系中，组织穿透性、蛋白结合率、药物作用部位浓度与维持时间，成为综合平衡重要指标,组织穿透性,抗菌药物对感染组织的穿透性是影响其疗效的重要指标 药代动力学特性和体外抗菌活性良好并不意味着良好的临床疗效 给药频率和感染部位的不同对某种抗生素的PK/PD特性并没有很大影响,1.Johnson CC. Antibiotics in Laboratory Medicine. 4
4、th ed. Baltimore, Md:Williams and Wilkins; 1996:813-834. 2. Craig W. 4th International Symposium on Antimicrobial Agents and Resistance; May 1-3, 2003; Seoul, Korea.,影响组织穿透性的因素,给药间期，能够保证抗生素在靶位组织中达到足够药物浓度 给药途径，能够保证足够浓度的抗菌药物到达组织 剂量，必须在绝大多数给药间期内使药物浓度大于MIC，以保证药物能够在感染部位有效的聚集以清除病原菌,Johnson CC. Antibiotics
5、 in Laboratory Medicine. 4th ed. Baltimore, Md: Williams and Wilkins;1996:813-834.,抗生素蛋白结合率的意义,首先，抗生素只有非结合成分才能表现出抗菌活性：抗生素与蛋白结合后不能再与细菌结合1,2其次，抗生素仅有游离成分能够分布到目标组织中 3,1. Tawara S, Matsumoto S, Kamimura T, et al. Antimicrob Agents Chemother. 1992;36:17-24. 2. . Zeitlinger MA, Sauermann R, Traunmller F, e
6、t al. J Antimicrob Chemother. 2004;54:876-880. 3. Mller M, dela Pea A, Derendorf H. Antimicrob Agents Chemother. 2004;48:1441-1453.,药物作用部位浓度,许多感染位于细胞间隙体液（ISF）对于大多数感染而言，抗感染治疗的效果主要决定于ISF中的浓度，它比细胞或其他组织中的浓度更为重要,1.Dehghanyar P, Burger C, Zeitlinger M, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2005;49:2367-2371
7、.2. Pascual A, Ballesta S, Garcia I, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2002;46:4013-4015.,抗菌药物CPK/PD进展,抗菌药物治疗传统上以体外药效学数据MIC，MBC，PAE等为指导，然而上述参数虽然能在一定程度上反映抗菌药物的抗菌活性，但由于其测定方法是将细菌置于固定的抗菌药物浓度中测得的，而体内抗菌药物浓度是一个连续变化的状态，因此不能体现抗菌药物杀菌的动态过程， 时间浓度效应 1979年sheiner 等提出CPK/PD结合模型,抗菌药物的CPK/PD图,药物人体致病原,CPK/PD参数的确定,1
8、. 体外杀菌曲线 妥布霉素和环丙沙星随抗生素浓度的增加，杀菌活性增强，体现了浓度依赖性药物的特点；反之替卡西林在浓度超过4倍MIC时，抗菌活性不再随浓度增加而增加。 亚胺培南对不同数量的铜绿色假单胞菌的体外杀菌曲线，浓度在2倍MIC和10倍MIC时的疗效几乎一样。,CPK/PD参数的确定,2. 动物体内模型庆大霉素和替卡西林治疗中性粒细胞减少的铜绿假单胞菌感染大鼠股部模型，庆大霉素组不同给药间隔的疗效无差别，增大剂量疗效增强。替卡西林组给药间隔缩短，疗效增强。,CPK/PD参数的确定,2. 动物体内模型以头孢曲松治疗对头孢菌素耐药的肺炎球菌性脑膜炎感染，对给药后24h的AUC024/MBC，C
9、max/MBC，TMBC三个参数与杀菌率的相关性作多元线性回归分析，治疗的最初24h内脑脊液中的TMBC与杀菌率线性相关。在最初24h内，同样剂量bid给药与qd给药相比，前者的TMBC大于后者，杀菌率强于后者。24h内2种给药方式对杀菌率的影响进一步证实了头孢曲松表现时间依赖性杀菌活性，TMBC是反映抗菌疗效的CPK/PD参数。,CPK/PD参数的确定,2. 动物体内模型Craig等对接受青霉素或头孢菌素治疗的肺炎链球菌感染的动物模型的文献进行总结，以死亡率为治疗终点，当TMIC占给药间隔的20%或更少时，死亡率为100%；相反，当TMIC占给药间隔40%50%或更高时，杀菌疗效达到90%1
10、00%。,3. 人体内CPK/PD试验,上图表明，要达到85%100%的细菌学治愈率，TMIC要占给药间隔的40%以上。,3. 人体内CPK/PD试验,哌拉西林/他唑巴坦4.5g，q6h给药方案对MIC值16mg/ml的致病菌的TMIC可达44%；而哌拉西林/他唑巴坦3.375g，q4h给药方案对MIC值32mg/ml的致病菌的TMIC可达42%。不同给药方案对TMIC及细菌学治愈率的关系,下表根据MIC预测疗效及例子 （癌症发热病人、重度粒细胞减少症病人）,抗菌药物CPK/PD特点,抗菌药物CPK/PD分类和CPK/PD参数,-内酰胺类抗生素,为时间依赖性抗菌药物。当药物浓度达到较高水平后，
11、再增加浓度，并不能增加其杀菌作用。 对G+PAE约12hr，对G无PAE，TMIC是预测体内-内酰胺类疗效的主要CPK/PD参数。,-内酰胺类抗生素,在头孢唑啉治疗金葡菌感染中，当高于MIC的时间占24h疗程的55%时达到最大细菌清除率。对一些半衰期比较长的-内酰胺类抗生素，增加给药次数并不增加疗效，如头孢曲松半衰期为8.5h，1224h给药1次就能持续维持血浆药物浓度而不降低疗效。 对t1/2或PAE长的抗生素可减少给药次数。如头孢曲松、头孢尼西。 如不合理减少给药次数，则可影响TMIC及细菌学治愈率。,头孢呋新80分钟每日34次,头孢尼西半衰期： 4.5小时 用法： 每日12次,-内酰胺类
12、抗生素,中性粒细胞减少症动物模型的数据分析显示：当无PAE，TMIC需获得给药间隔时间的90%100%；有PAE，TMIC则需50%60%。通常TMIC为40%就可获得85%100%的细菌学治愈率。 内酰胺类的给药方案目的是暴露期间的合理化，即使TMIC最大化，因此宜采用持续静脉滴注或多次给药方案。增大TMIC对免疫抑制病人或治疗耐药菌特别重要，且持续静脉滴注也可减少所需药量。 注意个体化与顺应性。,大环内酯类抗菌药物,大环内酯类从分类上基本属于时间依赖性抗菌药物，但由于各药物在体内情况及药效学特征差异，难以用某一类参数描述。 老一代TMIC应为给药间隔4050% 克拉霉素、罗红霉素：TMIC
13、期望值50% 克拉霉素和罗红霉素血药浓度较高时，高于MIC的时间与临床药效学评价相关；而当血药浓度较低时还需考虑AUC情况，一般高于MIC的时间的期望值应为给药间隔的50%。,大环内酯类抗菌药物,大环内酯类药物在组织和细胞内浓度常较同期血药浓度高，因此在PK/PD研究中需要加以考虑。 如阿齐霉素可积蓄于巨噬细胞并具有从细胞缓慢外排的特点，在白细胞浓度较高的感染部位可发挥药物释放系统，故作用持久。,大环内酯类抗菌药物,阿齐霉素AUC/MIC是与疗效相关的主要参数，AUC24/MIC25才获理想疗效。 阿齐霉素可积蓄于巨噬细胞并只从细菌缓慢外排的特点，在白细胞浓度较高的感染部位可发挥药物释放系统，
14、可采取连续3d给药后停药47天为一个方程的特殊给药方式。,碳青霉烯类,对繁殖期和静止期均有强大杀菌活性，又有较长PAE。 临床应用该类药物时可适当延长药物给药间隔时间采取每日12次的给药方案。,糖肽类抗菌药物万古霉素,时间依赖性抗菌药物。 具较长的t1/2（6hr）和PAE。 最佳杀菌浓度为45倍MIC。 对金黄色葡萄球菌的清除率与Cmax/MIC无关，而与TMIC有关。 动物实验也表明万古霉素属于时间依赖性抗菌药物。,氨基糖苷类抗生素,评价该类药物临床疗效的主要PK/PD参数为Cmax/MIC。 氨基糖苷在体外有13hPAE，体内更长PAE（10h）。 Cmax/MIC 812约有90%有效
15、率。 宜采用一天一次给药。 理由：增大杀菌活性；PAE有利给药间隔期的长期抑制；减少耐药；减少毒性。 但也有例外，如减少赘生物中细菌，长期腹透、血透，大面积烧伤，腹水等病人及孕妇。 氨基糖苷类对致病菌的PAE也具有浓度依赖性,抗生素后效应（PAE）,机理可能因药物清除后，药物在细菌靶位仍长时间结合，而致细菌非致死性损伤、恢复再生长时延迟所致。影响因素主要有细菌德种类和接种量、抗菌药物种类和浓度、细菌与药物接触时间、联合用药等。 PAE较长的抗菌药物有氟喹诺酮类、氨基糖苷类、碳青霉烯类、大环内酯类、硝基咪唑类、多肽类等。而多数-内酰胺类药物对G+球菌有一定PAE，对G-杆菌PAE很短。目前已将P
16、AE作为评价新德抗菌药物药效动力学和设计合理给药方案的重要依据。,抗生素后促白细胞效应 （PLAE）,PLAE是指细菌与抗菌药物短暂接触后，产生非致死性损伤，由于细菌形态改变，可增加吞噬细胞的识别、趋化和吞噬作用，从而产生抗菌药物与吞噬细胞的协同效应，使细菌恢复再生长时间更延长。PLAE是抗生素体内PAE时间较长的主要机制。,首剂效应（The first-exposure effect）和亚MIC效应,如氨基糖苷类药物在初次接触细菌时有强大的杀菌活性，但当再次接触或连续接触时，并不显著增加或再次出现这种明显的抗菌效应。需间隔相当时间后才能再起作用。此效应支持氨基糖苷药物日剂量单次给药方案。 当细菌暴露于低MIC水平时，细菌生长受到暂时抑制的现象称为亚MIC效应。,防耐药突变浓度 （mutant prevention concentration, MPC）,是指抑制细菌耐药突变的最低浓度。 细菌耐药突变的自然发生频率为10-710-8。 以MPC为上界，MIC为下界的这一浓度范围称为突变选择窗。抗菌药物治疗时，当治疗药物浓度高于MPC不仅可以治疗成功，而且不会出现耐药突变；药物浓度如果在突变选择窗内，即使临床治疗成功，也将可能出现耐药突变。 MPC/MIC值越小，药物抑制菌株产生耐药变异的能力就越强。,
