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1、第四章 药物对肾脏的毒性作用,肾脏的生理功能 1）机体代谢产物的排泄； 2）细胞外液体积的调节； 3）电解质成分以及酸碱平衡的维持； 4）某些激素的合成和释放,一、评价肾脏损伤的功能性测定,非特异性指标： 尿量、渗透性、pH值和尿液成分（包括电解质、尿糖、尿蛋白）,功能性指标： （1）肾小球滤过率（glomerular filtration ratio, GFR） 概念：单位时间内（每分钟）两肾生成的超滤液量。 正常值：125ml/min,测定方法：菊粉、内生肌酐 意义：不仅反映肾小球的功能，而且还反映肾浓缩能力。 临床常用指标： 1）血尿素氮（BUN）；2）血肌酐,（2）肾血流量（renal
2、 plasma flow, RPF） 正常值：650ml/min。 测定方法：碘锐特、对氨基马尿酸,（3）排泄比（excretion ratio） 排泄速率肾内药物的血浆清除速率（ml/min）/正常人GFR（ml/min）,二、肾脏病理生理反应,（一）急性肾功能衰竭（ acute renal failure，ARF） 概念 一种可逆的肾小球和肾小管排泄功能不全。其特征为GFR突然减少引起氮质血症。是肾脏对药物毒性最常见的反应。 机制 图6-1所示,急性肾损伤,血管效应,肾小管效应,超滤系数,肾血流量,梗阻,回漏,滤过压,肾小球滤过率,图6-1 急性肾功能衰竭降低肾小球滤过率的机制,（二）毒性
3、刺激的适应性（adaptation following toxic insult）肾单位对肾毒性刺激的反应机制：图6-2,对肾单位的损伤,未受损细胞,受损细胞,细胞死亡,代偿性增生,细胞适应,细胞增殖,细胞修复,上皮重新生成,分化,肾单位结构和功能恢复,细胞适应,图6-2 肾单位对肾毒性刺激的反应,细胞适应反应：金属硫蛋白热休克蛋白后果：短期代偿肾功能恢复长期代偿慢性肾功能衰竭,（三）慢性肾功能衰竭（chronic renal failure, CRF） 概念 其特征为肾小球滤过率渐进性、不可逆性下降。 机制 是肾小球对肾损伤的血流动力学反应的结果，是一种继发性的病理生理损伤。,残余肾小球的肾
4、小球压力和流速持久代偿性的增加导致对毛细血管机械性损伤，其原因： 1）对内皮细胞剪切力的增加； 2）对肾小球毛细血管壁的损伤，使通透性改变； 3）穿过毛细血管漏出增加、局部大分子沉积，使肾小球系膜增厚。,三、肾脏毒性药物,（一）非甾体抗炎药（NSAIDS）代表药物：对乙酰氨基酚、阿司匹林、布洛芬、萘普生、吲哚美辛等,肾毒性类型： 1.急性肾功能衰竭 使用大剂量NSAIDS后数小时可引起； 表现为肾血流量和肾小球滤过率减少及少尿； 停药后通常可逆转。,2.镇痛剂肾病 （analgesic nephropathy） 长期服用NSAIDS（如对乙酰氨基酚）（3年）引起；不可逆； 机制：对乙酰氨基酚在
5、肾皮质被微粒体细胞色素P450氧化酶系氧化为有毒代谢物所致。,病理特征：近曲小管坏死，伴有血尿素氮和血清肌酐增高，肾小球滤过率和肾血流量降低，水、钠和钾分级排泄增加，尿中葡萄糖、蛋白和刷状缘酶系增高；,3.肾间质肾炎 较为少见； 病理特征：弥漫性间质水肿伴炎症细胞浸润；患者通常血清肌酐升高伴蛋白尿； 停药后，1-3个月内改善。,（二）氨基糖苷类抗生素 代表药物：新霉素、卡那霉素、庆大霉素、链霉素。 临床表现：伴有肾小球滤过率降低，血清肌酐和尿素氮增加的非无尿性肾功能衰竭。,组织学所见：最初溶酶体改变，而后可见刷状缘、内质网、线粒体损害，最终出现肾小管细胞坏死。 肾脏磷脂质病：是氨基糖苷类肾毒性
6、的重要步骤；由溶酶体水解酶的活性抑制所致。,（三）第一代头孢菌素 代表药物：头孢噻吩、头孢唑啉 机制：通过近曲小管有机离子转运系统分泌，进入小管，中毒剂量时出现肾小管坏死。,（四）两性霉素B 一种非常有效的抗真菌药，但由于其严重的肾毒性，临床应用受到很大限制。 肾毒性主要特征：ADH抵抗性多尿、肾小管酸中毒、低钾血症和急、慢性肾功能衰竭。,（五）环孢素A 一种重要的免疫抑制剂；肾毒性是其最主要的副作用 临床表现： 1）急性可逆性肾损伤； 2）急性血管损伤； 3）慢性肾间质纤维化,（六）顺铂 抗肿瘤药 肾脏是它的排泄器官和蓄积器官 肾毒性主要表现：急慢性肾功能衰竭、肾性镁消耗以及多尿。,一、肾功能评价指标 GFR、RPF 二、肾脏病理生理反应ARF、适应性和CRF 三、肾脏毒性药物 NSAIDS（3种肾毒性）氨基糖苷类抗生素,小结,
