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1、乳腺癌抗血管生成治疗,重庆医科大学附属第一医院刘胜春,目 录,目 录,血管生成是肿瘤生长转移的最基本因素,恶性肿瘤生长和转移依赖于肿瘤新生血管 阻止新生血管形成，能起到“饿死”肿瘤细胞的治疗作用,郝希山主编. 肿瘤学（供8年制及7年制临床医学等专业用，第二版）.2010: 113,通过阻断/干扰VEGF/VEGFR通路控制肿瘤生长,5,Ferrara N, Kerbel RS. Nature. 2005; 438:967-974.,目 录,贝伐珠单抗一线治疗晚期乳腺癌的临床研究,N=2447 patients from 3 trials；Control(n=1008) ; BV+chemo(n
2、=1439),Previously Untreated MBC,E2100 Paclitaxel,AVADO Docetaxel,RIBBON-1 Capcitabine，Taxane or Anthracycline,RANDOMIZE,Chemo+ Bev,Chemo+ No Bev,Treat Until PD,Optimal Second-line Chemo+Bev （AVADO and RIBBON-1 only）*,*50% of patients received bevacizumab at crossover Primary endpoint: PFS HR for PFS
3、 relatively similar across trials,贝伐珠单抗联合化疗均显著延长PFS，提高ORR,1. Klencke et al. ASCO 2008.；2. J Clin Oncol. 2009;27(30):4966-72；3. J Clin Oncol. 2010;28(20):3239-47；4. Robert et al. ASCO 2009,a独立评审评估；bPFS在疾病进展前就进行非研究治疗方案的删失；c15mg/kg.q3w；d探索性P值 P=紫杉醇；B=贝伐单抗；PL=安慰剂；D=多西他赛；X=卡培他滨；T/A=紫杉类/蒽环类,贝伐珠单抗联合化疗PFS获益
4、，但OS并未获益,Cancer Treat Rev. 2012; 38(6):673-688,雷莫芦单抗用于晚期乳腺癌的一线治疗,Multicenter，randomized，double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial HER2-negative, unresectable, locally-recurrent or metastatic breast cancer No prior chemotherapy or biologic therapy for advanced breast cancer Primary endpoint: In
5、vestigator-Assessed PFS,Mackey JR et al. SABCS 2013. Abstract S5-04,雷莫芦单抗用于晚期乳腺癌的一线治疗 未能显著改善主要终点Investigator Assessed PFS,Mackey JR et al. SABCS 2013. Abstract S5-04,Investigator Assessed Progression Free Survival,雷莫芦单抗用于晚期乳腺癌的一线治疗 未能延长患者OS,Mackey JR et al. SABCS 2013. Abstract S5-04,Overall Surviva
6、l,舒尼替尼用于晚期乳腺癌一线治疗的两项期临床研究 均未获得生存益处,Clin Breast Cancer. 2011 ; 11(2): 8292；2.J Clin Oncol. 2012;30(9):921-9,SOLTI-0701研究：索拉菲尼用于 HER2-晚期乳腺癌患者的一线或二线治疗,SOLTI-0701 was a randomized, double-blind, placebo-controlled phase IIB screening trial. The primary end point was PFS. Secondary end points included OS
7、, time to progression (TTP), overall response rate (ORR), duration of response, and safety.,J Clin Oncol. 2012;30(13):1484-91,18岁 HER2- 曾接受蒽环类和/ 或紫杉类治疗 晚期乳腺癌患者 N=229,Capecitabine 1000 mg/m2 twice a day on days 1 to 14 of a 21-day cycle + sorafenib 400 mg twice a day continuously,Capecitabine 1000 mg
8、/m2 twice a day on days 1 to 14 of a 21-day cycle + Placebo,RANDOMIZE 1:1,SOLTI-0701研究：索拉菲尼显著改善患者 PFS,J Clin Oncol. 2012;30(13):1484-91,索拉菲尼组OS优于安慰剂组,J Clin Oncol. 2012;30(13):1484-91,小结：抗血管生成治疗用于乳腺癌一线治疗有效,目 录,RIBBON-2研究： 贝伐单抗用于晚期乳腺癌二线治疗的研究,RIBBON-2 was an international, multicenter, placebo-control
9、led phase III trial. Bevacizumab was administered at 10 or 15 mg/kg IV every 2 or 3 weeks. The primary efficacy end point was PFS per investigator assessments. Secondary efficacy end points included ORR, OS, PFS within individual chemotherapy regimen, 1-year survival rate, duration of objective resp
10、onse, and safety.,J Clin Oncol. 2011;29(32):4286-93,贝伐单抗用于晚期乳腺癌二线治疗 显著延长患者PFS，降低疾病进展风险,J Clin Oncol. 2011;29(32):4286-93,贝伐单抗用于晚期乳腺癌二线治疗 显著提高ORR，却未能延长OS,J Clin Oncol. 2011;29(32):4286-93,概率（%）,化疗+贝伐 N=179,化疗+安慰剂 N=362,*P=0.0193,#P=0.3741,舒尼替尼用于晚期乳腺癌二、三线治疗的研究 均未取得显著疗效,J Clin Oncol. 2008 Apr 10;26(11)
11、:1810-6； Breast Cancer Res Treat. 2012 Dec;136(3):759-67J Clin Oncol. 2013 Aug 10;31(23):2870-8; Breast Cancer Res Treat. 2010;121(1):121-31；,AC01B07研究： 索拉菲尼用于贝伐单抗进展后晚期乳腺癌患者,AC01B07 was a double-blind, randomized, placebo-controlled phase IIb screening trial. The primary endpoint was PFS and the sec
12、ondary endpoints were time to progression (TTP), overall response rate (ORR), duration of response (DOR), OS, and safety.,Clin Cancer Res. 2013;19(10):2745-54,*Sorafenib 400 mg twice daily. Gemcitabine was administered at a dose of 1,000 mg/m2 i.v. on days 1 and 8 of a 21-day cycle. Capecitabine was
13、 administered orally at a dose of 1,000 mg/m2 twice daily for the first 14 days of a 21-day cycle.,索拉菲尼用于贝伐单抗进展后晚期乳腺癌患者 显著改善患者PFS,Clin Cancer Res. 2013;19(10):2745-54,索拉菲尼用于贝伐单抗进展后晚期乳腺癌患者 患者OS略有延长，未见统计学显著性,Clin Cancer Res. 2013;19(10):2745-54,全国多中心研究： 阿帕替尼用于非三阴性乳腺癌患者后续治疗,该研究为多中心 开放性 单臂的II 期研究。,Xichu
14、n Hu et al. BMC Cancer 2014, 14:820,主要入组标准： 至少经历过一次至多四次方案治疗 末次化疗方案失败（蒽环类和/或紫杉醇或卡培他滨） 至少一处可检测病灶（RECIST 1.0） HER2+患者至少接受过一次抗HER2治疗（不可抗原因除外） HR+患者至少经历过一次内分泌治疗方案失败或在前期内分泌治疗后6个月内出现复发 ECOG标准0 或1 未接受过TKI靶向治疗 血液 肝肾 心脏功能正常,主要终点：PFS 次要终点：DCR、ORR、 OS、安全性,实验设计,Xichun Hu et al. BMC Cancer 2014, 14:820,入组患者的临床特征,
15、Xichun Hu et al. BMC Cancer 2014, 14:820,大部分入组的晚期乳腺癌患者发生远处转移,阿帕替尼治疗非三阴晚期乳腺癌的临床疗效,Xichun Hu et al. BMC Cancer 2014, 14:820,不良反应同阿帕替尼在晚期乳腺癌中的期临床研究中相似，以手足综合征、蛋白尿、高血压最常见,Xichun Hu et al. BMC Cancer 2014, 14:820,不良反应,全国多中心研究： 阿帕替尼用于三阴性乳腺癌患者后续治疗,考察阿帕替尼在晚期难治性三阴乳腺癌患者中的疗效和安全性，并探索最佳剂量。 分为a（单中心）和b（多中心）进行,Xichu
16、n Hu et al. Int. J. Cancer: 135 , 19611969,主要入组标准： 至少经历过三次化疗方案失败（蒽环类和/或紫杉醇） 至少一处可检测病灶（RECIST 1.0） 未接受过TKI和贝伐单抗治疗 存活期3个月 ECOG标准0 或1 血液、肝肾、心脏功能检测 血压 140/90 mmHg（可用药）,主要终点：PFS 次要终点：DCR、ORR、 OS、安全性,Xichun Hu et al. Int. J. Cancer: 135 , 19611969,实验设计：,患者基线特征,Xichun Hu et al. Int. J. Cancer: 135 , 19611969,阿帕替尼治疗TNBC患者的临床疗效,Xichun Hu et al. Int. J. Cancer: 135 , 19611969,a组CBR达到59.1%， b组CBR达到25%。 在最后一次随访中每组各有一位病人维持PR，PFS分别为30.0个月和14.7个月。,阿帕替尼治疗转移性TNBC的安全性分析,
