铂类药物的新进展

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1、铂类药物的研究新进展,内容提要,1）顺铂 2）卡铂 3）奥沙利铂 4) 奈达铂 5）络铂及其它铂类化合物,序言,20世纪60年代，美国科学家Rosenberg在研究电场对细菌生长的影响的实验中，首次观察到铂化合物能抑制细胞生长的现象，从而揭开了此类独特构型的抗肿瘤药物发展的序幕。,1）1971年顺氯氨铂（Cisplatin，DDP）进入临床试验，1978年正式上市； 2）1986年卡铂（Carboplatin，CBP）于英国上市 3）1995年奈达铂（Nedaplatin，254-S）在日本上市； 4）1996年奥沙利铂（草酸铂，Oxaliplatin）在德国上市；历时40余年，先后筛选了数千

2、种类似的化合物，超过28种进行临床试验，其中不足10种获得上市，而得到较临床广泛应用的仅3种。,铂类抗癌药物的发展,当DDP作为平面四方形的简单结构被发现有抗肿瘤作用后，科学家就开始不懈努力地在以铂为中心的结构上极尽变化，其根本目的在于：1）降低铂类化合物的毒性；2）克服DDP在治疗过程中常出现的耐药性；3）扩展铂类化合物的抗瘤谱。计其发展衍生出四类铂化合物。,顺铂类药物：如DDP、SKI2503R、Nedaplatin； 卡铂类药物，含环丁二羧酸基团（CBDCA）：如CBP、DWA2114R、Enloplatin、NK121、Zeniplatin； 含环己二胺（DACH）类：如L-OHP、L

3、-NDDP； 四价铂化合物：如Iproplatin、Ormaplatin、JM216。,一、顺氯氨铂,结构特点：简单的平面四方形 无机化合物，反式无抗瘤活性。,经尿排出，24hrs排出1834，给药后5天仅排出2754，胆道也有少部分排出。DDP注射后以结合形式存于血浆，24hrs结合率超过90，是不可逆性结合，结合铂无抗瘤活性，有抗瘤活性的非结合铂在体内半衰期短。,药代动力学特点：DDP在人体内药动学主要符合二室模型，主要,DDP上市至今已超过30年，但仍是目前应用最 广泛的药物之一： 现已公认含铂类方案是晚期非小细胞肺癌的首选方案，亦是小细胞肺癌的主要组方之一。 DDP是头颈癌单药有效率最

4、高的药物之一，5-Fu+DDP是头颈癌化疗的标准方案（Taxol、Gemcitabine亦是非常有前途的头颈癌化疗药）。,3）铂类（DDP、CBP）是治疗睾丸癌（尤其 是非精原细胞性）、卵巢癌的主要治 疗药物。 4）与其它化疗药联合是侵袭性膀胱癌、骨肉瘤、食管癌、胃癌等标准化疗方案。 5）含铂方案是非霍奇金淋巴瘤的备选二线方案。,二、卡铂（Carboplatin、CBP）,20世纪80年代由美国施贵宝、英国癌症研究所以及TohrsonMatth -ey公司合作开发。其结构上以环丁二羧酸基团（CBDCA）取代DDP分子上的两个氯离子，增加了化合物的水溶性。,药代动力学特点：体内过程符合三室模型，

5、T1/2= 0.2 0.4hr,T1/2=1.31.7hrs,T1/2=2240hrs， 药物的总体清除率与剂量无关。,与DDP比较，CBP有以下特点：,1） 肾、耳、神经毒性明显降低，剂量限制性毒性为骨髓抑制，毒性呈剂量依赖性； 2） CBP几乎全部经由肾小球滤过，因此药物在体内的存留与药物浓度时间曲线下面积（AUC）密切相关。目前国际上多是根据AUC计算CBP用量。 3） CBP、DDP存在明显的交叉耐药性。 4） CBP具有与DDP相同的抗瘤谱，两者疗效相近。,CBP已在临床广泛应用，对于非小细胞肺癌、小细胞肺癌、卵巢癌（上皮来源）等可作为首选方案的组成部分，有研究推荐CBP用于食管癌、

6、头颈癌、宫颈癌、生殖细胞瘤、侵袭性膀胱癌等。临床推荐剂量为300400mg/或AUC=58。,三 奥沙利铂（草酸铂，Oxaliplatin）,由BMS与Serok公司开发的第三代铂类化合物。由于所含有的DACH基团空间位阻作用较强，虽作用机制与顺铂类似，但表现出与DDP不同的抗瘤活性，即与DDP无交叉耐药性。,药动学符合二室模型，分布相迅速，排出相缓慢，半衰期24hrs，50与红细胞结合，50呈游离态，静注后2hrs血浆药浓度达峰值，22天后血浆仍可测到铂，红细胞内有明显蓄积。主要经过尿排泄，粪便排出率很低。,活性特点：,1） 体外细胞试验显示奥沙利铂对中等程度耐顺铂的某些细胞株有较好的活性,

7、但对顺铂敏感的或高度 耐药(1020倍)的细胞株,其活性与顺铂没有明显 的差异。 2）奥沙利铂的分子结构有3个光学异构体，这3种异构体对多种癌细胞株具有不同的活性，即其抗癌 活性与手性选择性有关。其中以奥沙利铂的活性最大。 3）剂量限制性毒性为周围神经毒性，而对肾功能、骨髓功能影响较小。有学者发现L-OHP毒性反应呈时辰效应 。,奥沙利铂临床应用（1）：,1） L-OHP与5-Fu/CF的联合方案已成为结、直肠癌的辅助、姑息化疗的一线方案之一，对比原标准方案Mayo方案疗效提高，副反应降低，目前欧美正在进行含L-OHP的结、直肠癌术前辅助化疗方案的临床试验； 2） L-OHP与5-Fu/CF的

8、联合方案亦成为目前胃癌化疗最有效的方案之一；,奥沙利铂临床应用（2）：,3） 欧洲以法国Levi教授为首的研究协作组正在进行时辰化疗方案的临床研究，其中包括CBP、L-OHP等药物，根据其已完成的临床试验发现病人可耐受更高的化疗剂量，达到更好的疗效； 4） 欧洲正进行L-OHP治疗铂类耐药的进展期卵巢癌的临床试验，结果尚待总结； 5） 部分III期试验（尚未完成）提示L-OHP对非霍奇金淋巴瘤、转移性乳腺癌、小细胞肺癌亦有一定疗效。,四、奈达铂 （Nedaplatin、254-S),由日本盐野义制药公司开发，1986年进行I期临床试验，1987年进行II期试验，1995年上市。,药代动力学和期

9、临床情况,药代动力学符合二室模型，T1/2 =0.11.0hr，T1/2=213 hrs，血浆中主要以游离形式存在，经尿排出为主，24hrs尿排出4069。狗实验表明DDP肝外分布比NDP低；经肝动脉给药时，NDP有相对低的肝排出率, 故NDP比DDP更适于动脉灌注。 I期临床试验观察到剂量限制性毒性为骨髓抑制，血小板下降较明显，胃肠反应及耳毒性较顺铂轻。 II期临床推荐剂量为80-100mg/，每4周重复。,临床研究现况（1）：,日本II期临床研究结果（单药治疗）： 1) 对睾丸肿瘤、食管癌、头颈癌、小细胞肺癌、子宫颈癌有效率40； 2) 对卵巢癌、侵袭性膀胱癌有效率2037%； 3) 对前

10、列腺癌、乳腺癌疗效欠佳； 4) 对胃癌、结直肠癌无活性； 5) 肾毒性低于DDP，骨髓毒性强于DDP。,临床研究现况（2）：,国内期临床研究结果（由中山大学肿瘤中心牵头、广西省肿、福建省肿、湖南省肿、江苏省肿、河南省肿、北京市肿等7家医院）： 奈达铂对晚期的非小细胞肺癌、鼻咽癌及食管癌有肯定的疗效，对食道癌的疗效优于顺铂组。 对于顺铂或卡铂耐药的非小细胞肺癌及鼻咽癌病人，奈达铂仍有一定的有效率（分别为12.5%、 30.8%），这说明奈达铂与顺铂、卡铂无完全交叉耐药性。 奈达铂的不良反应，主要为骨髓抑制，血小板下降发生率高于顺铂,但胃肠道的恶心、呕吐明显较顺铂轻，多不需要进行预防性止吐治疗。奈

11、达铂有一定的肝功能损害，但基本上是可逆的轻度损害。,临床研究现况（3）：,日本进行的III期临床试验以Nedaplatin 对比DDP 分别联合 CPT-11、VDS、Taxol、Gemcitabine（分别在不同中心进行）治疗非小细胞肺癌，显示 Nedaplatin联合方案具有不低于DDP联合方案的疗效。 还有部分小样本试验：Nedaplatin5-Fu治疗头颈 癌、食管癌，Nedaplatin分别与VP-16、CTX、 CPT-11、Taxol联合治疗妇科恶性肿瘤表现出较好疗效；对头颈部癌、食管癌，疗效似优于顺铂。,国内正在进行的多中心临床研究,管忠震等，奈达铂+PTX治疗初/复治III/

12、IV期非小细胞肺癌；（随机对照） 廖美琳等，奈达铂+NVB治疗初/复治晚期不能手术的非小细胞肺癌；（随机对照） 王瑞林等，奈达铂+5-FU治疗晚期食管癌;（开放） 正在筹划的多中心研究: 石远凯：奈达铂治疗食管癌、头颈部肿瘤、妇科肿瘤的临床研究（随机对照）,国外正在进行/刚结束的奈达铂研究,A phase II study of Nedaplatin and 5-FU in Metastatic Squamous Cell Carcinoma of the Esophagus : JCOG 9905Trial, Muro K., et al., Jpn J Cancer Clin 50(4):

13、269-275, 2004.To evaluate the efficacy and safety of Nedaplatin combined with 5-FU in patients with metastatic esophageal carcinoma,Combination phase I study of nedaplatin and gemcitabine for advanced non-small-cell lung cancer. Kurata T et.， Br J Cancer. 2004 Jun 1;90(11):2092-6. This combination c

14、hemotherapy warrants a phase II study and further evaluation in prospective randomised trials with cisplatin- or carboplatin-based combinations as first-line chemotherapy for advanced NSCLC.,For esophageal cancer,Study of nedaplatin, ADM and 5-FU for treatment previously untreated esophageal cancer

15、by OGSG（Osaka Gastrointestinal Cancer Chemotherapy Study Group） Study of nedaplatin and 5-FU with concurrent radiotherapy in pts with T4 esophageal cancerby JCOG 9908,For esophageal cancer,Study of nedaplatin, ADM and 5-FU for treatment previously untreated esophageal cancer by OGSG（Osaka Gastrointe

16、stinal Cancer Chemotherapy Study Group） Study of nedaplatin and 5-FU with concurrent radiotherapy in pts with T4 esophageal cancerby JCOG 9908,For cervical cancer,Combination study using irinotecan and nedaplatin for advanced or recurrent cervical cancer by M. Ohwada, et al. by H. Tsuda, et al.,五、络铂（乐铂、Lobaplatin）,由德国Asta Medica开发的第三代铂化合物。药代动力学特点：静注后在血中以原形在，1hr后约25与血清蛋白，主要经肾排出。I期临床最大耐受剂量为60mg/。国外II期临床试验按推荐的II期剂量50mg/，每34周重复给药。,剂量限制性毒性是血小板下降，其下降程度与体内Lobaplatin含量有关，肾毒性、神经毒性轻，有中等程度的胃肠反应。与DDP不完全交叉耐药。,