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1、弥散性血管内凝血的研究进展,上海交通大学医学院附属瑞金医院 上海血液学研究所 王鸿利,Bioinformatics I - Molecular Genetics,2,一、DIC的新概念 DIC的传统概念,Muller-Berghdus（1995）指出：DIC为一种获得性综合征，特征是血管内凝血导致血管内纤维蛋白形成，从而引起继发性纤溶。DIC是一种凝血-纤溶失调的获得性临床血栓-出血综合征,Bioinformatics I - Molecular Genetics,3,DIC的新概念,ISTH/SSC （2001）提出：弥散性血管内凝血 （disseminated intravascular
2、coagulation，DIC）是由不同病因所致丧失局限性的血管内凝血为特征的继发性综合征，特点是微血管体系损伤，导致多器官功能障碍综合征（MODS）。不强调纤溶激活是DIC的必备条件,Bioinformatics I - Molecular Genetics,4,DIC新老概念的不同点：,由于DIC时，纤溶属继发性，并且由于体内存在纤溶抑制物，大多数DIC初始阶段并无纤溶表现，所以新的概念不强调纤溶作为DIC的必备条件； 由于大多数情况为微血栓与出血两者并存，故新概念不强调DIC是获得性出血综合征； 由于DIC是微血管体系被损伤，故新概念强调DIC的病变主要累及微血管体系。,Bioinfor
3、matics I - Molecular Genetics,5,微血管体系：是一个独立的功能体系，由血液和血管组成，后者包括内皮细胞与单核/巨噬细胞。 生理情况下，微血管体系是一血管内外的传递器官，可维持内环境体液的相对稳定和有抗血栓作用；,二、发病机制的新观念,（一）微血管体系的损伤,Bioinformatics I - Molecular Genetics,6,小 动 脉 结 构,Bioinformatics I - Molecular Genetics,7,微循环的组成及血流通路,Bioinformatics I - Molecular Genetics,8,调 控,小动脉、小静脉和微循
4、环的结构和调控,Bioinformatics I - Molecular Genetics,9,抑制过程 激活过程,内皮细胞功能,Bioinformatics I - Molecular Genetics,10,内皮细胞的抗血栓功能调控因素,Bioinformatics I - Molecular Genetics,11,内皮细胞的促血栓功能调控因素,Bioinformatics I - Molecular Genetics,12,低血压 内毒素 烧伤 血管炎 血管病,细胞因子对组织因子的调节,组织因子,组织细胞或休克,低血压 低氧 酸中毒 创伤 癌肿 产科,内毒素 G+菌感染 抗原-抗体复合
5、物 抗原,血管内皮细胞,中性粒细胞,TNF IL-1 IL-1 IL-6 IL-8 MCP-1,TGF IL-4 IL-10 IL-13,单核巨噬细胞,（+）,（+）,（）,（二）细胞因子与凝血/纤溶的关系,Bioinformatics I - Molecular Genetics,13,细胞因子对纤溶系统的调节,纤溶酶原,纤溶酶,FPDs,2-抗纤溶酶TAFI,Fa,TNF、淋巴毒、IL-1、IL-2、IL-4,u-PA,PAI-1,t-PA,内 皮 细 胞,TNF IL-1 IL-2 TGF- 淋巴毒,Bioinformatics I - Molecular Genetics,14,血液凝
6、固与细胞因子的关系 增加细胞因子水平：IL-1、IL-8、IL-6、MCP-1、E-选择素；TNF、 IL-1、IL-6、IL-12、 IL-2可以促进凝血。 APC+PS抑制单核-巨噬细胞分泌IL-8、IL-6、TNF、IL-1；TNF、IL-1可降低TM活性、EPCR，IL-1降低PC表达。 纤溶系统：PAI-1可以抑制单核-巨噬细胞分泌TNF；u-PA也影响TNF、INF-。,Bioinformatics I - Molecular Genetics,15,转化 激活 抑制 抗凝血酶抑制位点,纤维蛋白肽A/B,Ca2+,fibrin,a,可溶性纤维蛋白单体,FM,Fbg,TM-a,蛋白C
7、,活化蛋白,（蛋白S）,凝血酶,Va,a,组织因子途径抑制物a,凝血酶原,蛋白C抑制物,/a-组织因子-Ca2+,a,a,a,凝血和抗凝机制,（三）组织因子在DIC发病中的作用,Bioinformatics I - Molecular Genetics,16,（三）组织因子在DIC发病中的作用,Bioinformatics I - Molecular Genetics,17,（四）多器官功能障碍综合征,概念：多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome , MODS）是指在严重感染、休克、烧伤、创伤及急性胰腺炎后，在短期内同时/相继出现两个或两个
8、以上重要器官功能障碍的临床综合征。,Bioinformatics I - Molecular Genetics,18,DIC和MODS 的关系 DIC与MODS的病因同源：如感染、组织损伤、缺血 与缺氧、病理产科等； DIC与MODS的发病机制同一：如细胞因子的作用、 血管内皮细胞损伤、补体过量活化等。,Bioinformatics I - Molecular Genetics,19,DIC和MODS 的关系 许多人提出，DIC是MODS发病的重要环节、促 进因素，或MODS是DIC的诱因、终末结果。 Gando提出SIRS是DIC的常规病因，在35例SIRS中， DIC发生率82.9（29/
9、35），病死率为62.9（22/35）,损伤/感染,应激反应,SIRS,MODS,DIC,Bioinformatics I - Molecular Genetics,20,MODS的发病机制 尚未阐明，大致与下列机制相关：1.炎症反应感染 创伤 缺血 缺O2损伤细胞血管活性胺类 内源性炎症介质释放 蛋白质 （5-HT、组胺） （TNF、IL、IL-6）血管活性肽类 酶类 酸性胺类（激肽、纤维蛋白肽）（组织蛋白酶、血浆蛋白酶）（PC、PAF）组织损伤MODS,Bioinformatics I - Molecular Genetics,21,2.活性氧/自由基活性氧 自由基过氧化氢 单线态O2 超
10、氧化物阳离子 羟自由基（H2O2) （O2） （O2） （OH）损伤细胞MODS,Bioinformatics I - Molecular Genetics,22,3.肠道内细菌/毒血症 G-菌代谢/死亡 G-菌抗生素治疗 肠道菌内毒素肠道壁进入血液毒血症多器官损害/功能障碍MODS,生产,放释,Bioinformatics I - Molecular Genetics,23,4.细胞膜花生四烯酸（AA) 缺血、缺O2、再灌注Ca2+ 细胞内磷脂酶A2花生四烯酸代谢（PGG2/PGH2) 多种活性介质(PGI2/TXA2) 损伤细胞MODS,Bioinformatics I - Molecul
11、ar Genetics,24,DIC发病机制,致病原因,血管内凝血,血小板及凝血因子被消耗,微循环血栓 血栓形成循环障碍,感染、酸中毒自身免疫病,血管损伤、血小板激活,内源途径,代偿过度,高凝状态,血栓,创伤、手术、产科、肿瘤、溶血,组织因子,外源途径,失代偿,低凝状态,出血,MODS,SIRS,炎症反应+凝血激活,代偿,Bioinformatics I - Molecular Genetics,25,二、诊断的新方法,有引起DIC的基础疾病 有DIC临床表现 实验诊断 肝素治疗有效,Bioinformatics I - Molecular Genetics,26,（一）有引起DIC的基础疾病
12、存在,Bioinformatics I - Molecular Genetics,27,（二）有DIC 的临床表现,Bioinformatics I - Molecular Genetics,28,(二)有DIC 的临床表现,Bioinformatics I - Molecular Genetics,29,实验室检查是诊断DIC的必备条件，可分为常用实验指标和分子标志物指标两类。,（三）实验诊断,Bioinformatics I - Molecular Genetics,30,1、DIC常用实验指标的评价,Bioinformatics I - Molecular Genetics,31,2、
13、DIC常用实验指标联合分析,Bioinformatics I - Molecular Genetics,32,3、DIC的分子标志物指标分析,DIC前期（pre-DIC)或代偿性非显性DIC的诊断非常重要，须选用凝血、纤溶和内皮细胞损伤标志物作为敏感的诊断指标，但这些试验的敏感性、特异性和诊断有效性尚缺乏统计。 常用指标：可溶性纤维蛋白单体复合物（SFMC）、凝血酶-抗凝血酶复合物（TAT）、纤溶酶-抗纤溶酶复合物（PAP）、凝血酶激活的纤溶抑制物（TAFI）、血栓前体蛋白（TpP）、t-PA/PAI复合物、APC/PCI、D-二聚体（DD）、纤维蛋白（原）降解产物以及可溶性血栓调节蛋白（ST
14、M）等。,Bioinformatics I - Molecular Genetics,33,PLT、Fg、FDP、DD和AT应作为诊断DIC基本实验； FDP和DD是快速诊断DIC的特异指标； AT：A是诊断DIC的一项敏感指标，相对于凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间、纤维蛋白原具有更高的敏感性，同时对DIC治疗的监测有较高的参考价值； 分子标志物检测对诊断代偿性（非显性）DIC具有重要价值。,Bioinformatics I - Molecular Genetics,34,4、DIC的积分诊断标准,ISTH/SSC-DIC专业委员会 DIC分期：代偿期、失代偿期和发展期 DIC分类：非显性和显性,DIC的临床分期/分类,DIC专业委员会建议DIC的诊断标准用积分表示。,Bioinformatics I - Molecular Genetics,35,显性（over）DIC，指止血功能处于失代偿状态。 可控型显性DIC：指微血管体系调节功能的抑制为暂时性，当病因消除时，调节功能的抑制可以恢复。 非控制显性DIC：指微血管体系调节功能的抑制严重，且调节网络降解或破坏，如败血症、严重创伤、手术、恶性肿瘤等。 非显性（non-over）DIC，指止血功能处于代偿状态。,Bioinformatics I - Molecular Genetics,36,
