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1、1,肝纤维化的研究进展,2,肝纤维化的定义,指肝脏内弥漫性的、过量的细胞外基质（特别是胶原）沉积 纤维化的形成是一个积极的损伤愈合反应过程 不是一个独立的疾病，是一个组织学诊断,3,是许多慢性肝病的共同病理过程,持续或反复的肝实质炎症坏死,机体发生修复反应,大量纤维增生，同时伴有纤维降解相对或绝对不足,细胞外基质大量沉积成为肝纤维化,病变继续进展则导致肝小叶结构破坏，形成肝硬化,4,肝脏纤维化是细胞外基质（ECM）合成与降解的失衡,正常肝组织,纤维化肝组织,5,ECM的组成,ECM是组成正常或纤维化肝脏支架的一系列大分子 胶原 非胶原糖蛋白 糖胺多糖 蛋白多糖,6,纤维化的肝脏胶原变化,与正常
2、肝脏的胶原组成上存在质和量的差异 胶原总量升高3-10倍 间质性胶原显著增加纤维形成性胶原（、）非纤维形成性胶原（、型）糖蛋白（细胞纤连蛋白、层连蛋白、骨桥蛋白、腱蛋白，von-Willebrand 因子），大量的蛋白多糖和糖胺多糖（透明质酸、聚合素）等。,7,8,9,肝星状细胞（HSC）在肝纤维化发生中的中心作用,HSC的活化 ：从静止的富含维生素A的细胞转化成为高度致纤维化细胞 ，活化后的HSC称为肌成纤维细胞（MFB） HSC 活化后的最主要的细胞内事件基因表达改变使胶原沉积增加，因此这些细胞具有直接的的致纤维化作用 HSC的增殖率增加，扩大了致纤维化细胞的数量。,10,HSC 的两步激
3、活,初始活化窦内皮细胞，枯否细胞，肝细胞，血小板等释放PDGF、TGF1 是早期活化HSC的主要因子 持续活化 通过自分泌PDGF、 TGF1 维持活化表型,11,HSC活化的病因,12,HSC初始活化相关细胞及细胞因子,13,活化后的HSC的特点,增殖 致纤维化作用：细胞外基质的主要来源 收缩性：引起肝窦及硬化的肝脏收缩，从而阻碍门脉血流 ；SMA的表达是活化的标志 化学趋化作用：可解释HSC沿炎症部位分布 基质降解：也会产生降解基质的酶，但纤维化时分泌显著减少 释放细胞因子或化学因子,14,Gressner AM. J. Cell. Mol. Med. 2006, 10: 76-99,15
4、,MMPs及TIMPs在肝纤维化中的作用,基质金属蛋白酶(matrix etalloproteinase,MMPs) 特异性降解胶原和非胶原性底物 MMP2，MMP9：早期破坏正常内皮下基质， MMP2的显著升高是肝硬化的特点 MMP1（MMP13）：降解I型胶原的蛋白酶，肝硬化过程中表达正常或下降,16,金属蛋白酶组织抑制剂（tissue inhibitor of metalloproteinase， TIMPs ） TIMP1、TIMP2分别抑制MMP1，MMP2 肝纤维化进展时TIMP1、TIMP2的显著升高，导致净蛋白酶活性的显著下降； 它的减少是纤维化逆转的前提条件； HSC是这些抑
5、制因子的主要来源细胞。,17,肝纤维化是可以逆转的,肝纤维化是一个双向的动态过程，病理过程中既有基质合成，又涉及基质降解。 肝纤维化的形成或逆转取决于胶原沉积和降解之间的平衡。,18,诊断要点,1. 慢性肝病病史 2. 临床表现：临床症状无特异性，可无症状。3实验室检查：血清肝纤维化标志物（HA，PP或PC， LN），以及AST/ALT比值、GGT、APRI等异常升高。 4. 影像学检查：B超检查发现肝包膜粗糙，回声增密、增粗、增强且分布不均匀，血管走向不清等，或见门脉内径增宽、脾脏增厚等。 5. 肝组织病理学检查：肝组织苏木精-伊红、Masson三色染色和（或）网状纤维染色，可见纤维组织不同
6、程度的增生（S1S4）。,19,肝组织学诊断,力求用粗针穿刺(最好用16g的) 标本长度须在1cm以上(1.5cm2.5cm) 至少在镜下包括6个以上汇管区 肝穿标本应作连续切片 苏木精-伊红染色（HE染色） 网状纤维 Masson三色染色,20,21,肝纤维化的无创诊断,现有的无创诊断指标对极早期、晚期的肝纤维化能够进行准确评价，对中间级别不能正确区分 Fibroscan 是近期发展起来的无创诊断新技术 研究认为Fibroscan能准确区分肝硬化与肝硬化前的阶段,22,肝纤维化形成过程及防控环节,23,1、预防肝纤维化，保护肝细胞，祛除刺激因子； 2、抑制肝纤维化进展，主要通过抑制HSC 的
7、转化及细胞外基质的表达； 3、主要针对已经形成的纤维化，促进纤维的裂解、基质吸收，或靶向MFB，促进其坏死或凋亡。,24,抗纤维化药物分类,1、 直接抗纤维化化合物，直接抑制纤维化基因表达及ECM合成；秋水仙碱 2、 间接抗纤维化药物，通过抑制HSC的其他致纤维化因素例如增殖和迁移、或促进HSC的凋亡而影响纤维性ECM的沉积； 3、抗氧化剂，减少ROS 和其他介质的致纤维化作用；乙酰半胱氨酸，谷胱甘肽 4、生物技术，旨在抑制TGF 或它的合成、其他参与纤维化形成的介质； 5、其他作用于HSC的收缩、增殖和移动的药物。,25,抗纤维化治疗可能有效的西药,26,生物工程技术,27,28,针对TGF
8、的生物技术 TGF型受体（TR） 截短的人TR可溶性人工人TR（由人TR的外功能区和人免疫球蛋白G 的Fc段组成） 靶向于TGFmRNA单体的反义寡核苷酸或小干扰RNA TR抑制剂,小分子物质,29,抗实验性肝纤维化有效的中药复方,30,指南推荐药物治疗,1. 中成药： （1）扶正化瘀胶囊 （2）复方鳖甲软肝片 （3）大黄 虫丸 （4）鳖甲煎丸 （5）小柴胡汤 （6）强肝胶囊,31,2. 经验方： 复方861合剂 汉丹必妥冲剂,32,疗效评估*,组织病理学疗效评估； 有效：肝组织活检肝纤维化半定量评分系统（SSS）的评分较治疗前下降2分以上； 无效：凡未达到有效标准者为无效。*肝纤维化诊断及疗
9、效评估共识. 肝脏2002年6月第7卷第2期,33,34,35,非创伤性指标的疗效评估,血清肝纤维化标志物 HA PIIIP IV LN TIMP1 TGF1有效者在疗程结束后应满足前述6项指标中至少应包括2项或以上测定值较治前下降40%,且停药（3月）后维持稳定,36,2.相关肝功能及免疫指标有效者在疗程结束后应有明显改善,各项指标趋于正常且停药后维持稳定3.临床症状和体征有效者在疗程结束及其后随访中,临床症状和体征明显减轻并稳定,37,4.影像学 门静脉主干 门静脉每分钟血流量参数 脾厚度 脾静脉宽度 肝右叶最大斜径有效者在疗程结束后，上述5项影像学指标中至少门静脉主干内径及脾厚度有明显缩
10、小。,38,复方861治疗组-例 1,治疗前 G4/S4 21/17,治疗后 G2/S2 10/6,HE 5,Reticulin5,Sirus red 12.5,39,复方861治疗组-例 2,治疗前 G4/S4 23/29,治疗后 G3/S4- 16/15,HE 10,Reticulin10,40,基线,1年后,3年后,肝活检显示患者经过ETV治疗后 坏死性炎症及纤维化均出现改善,Imazeki F, et al. Hepatol Int 2009;3:126(Abstract PE161), and poster presentation at APASL 2009.,41,ETV 治疗患者肝活检证实纤维化的改善,Chang TT, et al. Hepatol Int 2009;3:116(Abstract PE119), and poster presentation at APASL 2009. Photomicrograph (Patient 51135) reproduced with the kind permission of Zach Goodman, AFIP, USA.,基线,268 周,48 周,Ishak 6分,Ishak 6分,Ishak 2分,42,肝纤维化研究方向,无创检测肝纤维化程度 肝纤维化的基因多态性 抗肝纤维化生物治疗,43,
