虫媒出血热病毒

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1、,虫 媒 病 毒 出血热病毒,乙型脑炎病毒,登革病毒,主要内容,汉坦病毒,虫媒病毒(arbovirus),是一大群具有包膜的单股正链RNA病毒，以吸血的节肢动物 (蚊、蜱、白蛉等) 为传播媒介, 分别归类于: 黄病毒属(Flavivirus):乙型脑炎病毒、森林脑炎病毒、圣路易脑炎病毒、登革病毒、黄热病病毒和西尼罗病毒。,甲病毒属（Alphavirus）: 东部马脑炎病毒、西部马脑炎病毒和委内瑞拉马脑炎病毒，主要分布在美洲和非洲； 近年在我国新疆、云南和贵州等地人群亦发现甲病毒属成员：辛德毕斯病毒、基孔肯雅病毒和东部马脑炎病毒。 甲病毒属许多性状与黄病毒属相同，但基因组结构和复制方式不同。,黄

2、病毒属,结构基因 5端 3端结构基因编码 聚合蛋白(VP和NS) 早、晚期蛋白组装、释放 胞浆复制，内质网获 胞浆复制，芽生得包膜；胞吐或溶解 释放释放子代病毒复制周期 2030 小时 4 小时,甲病毒属,黄病毒属与甲病毒属共性,病毒体呈小球形，40-70nm，表面为脂蛋白包膜，上有糖蛋白刺突，核衣壳20面体立体对称，核心为（+）ssRNA。 胞浆内增殖，宿主范围广，最敏感的动物为乳鼠。,抵抗力较弱。对热、脂溶剂、去氧胆酸钠敏感，对酸敏感（pH35不稳定）。 节肢动物（蚊、蜱、白蛉等）为传播媒介和储存宿主；发病有明显的季节性和地区性，多为自然疫源性疾病。,主要临床类型,脑炎或脑脊髓炎：如乙脑、

3、森脑、东马脑、委马脑、圣脑、西尼脑。 无特殊部位的全身性感染：如登革热、辛德毕斯热。 肝炎为主的全身性感染：如黄热病、西尼脑。 出血热为主的全身性感染：如登革出血热、新疆出血热。 关节炎为主的全身性感染：如基孔肯雅热、罗斯河热。,我国已知的黄病毒和甲病毒成员,我国已分离到黄病毒有：乙脑病毒、登革病毒、森林脑炎病毒、新疆出血热病毒等。 我国已分离到甲病毒有：基孔肯雅病毒、辛德毕斯病毒、罗斯河病毒、东方马脑炎病毒和西方马脑炎病毒等。,1992年国际虫媒病毒中心登记 535种 对人类致病的虫媒病毒 128种,,乙型脑炎病毒(Japanese Encephalitis Virus),乙型脑炎病毒（JE

4、V）,通过蚊子叮咬传播引起乙型脑炎（日本脑炎）。 10岁以下儿童多发，近年成人和老年患者增多。 儿童普遍接种疫苗，发病率显著下降。 临床表现轻重不一，重者病死率高，幸存者留下神经系统后遗症。,生物学特性,病毒体为小球形，45nm，有包膜，(+)RNA。 病毒编码三种结构蛋白：M（连接蛋白）、C（衣壳蛋白）、E（包膜糖蛋白，血凝素)。 最敏感动物为乳鼠；亦可用地鼠肾、幼猪肾原代细胞和C6/36蚊传代细胞培养。 仅一种血清型，抗原性稳定，疫苗效果好。 抵抗力弱。常用消毒剂（碘酊、来苏、甲醛）可灭活病毒，对酸、热、脂溶剂等敏感。pH8.5最稳定。,乙脑病毒的电镜照片,传播途径,传染源和储存宿主：幼猪

5、、马、牛、羊等（短暂病毒血症，无症状） 传播媒介：主要是三节吻库蚊、致乏库蚊和白纹伊蚊，亦是长期储存宿主，可带毒越冬并经卵传代。 流行季节：6-9月，南方偏早，北方偏迟。与各地蚊密度的高峰一致。,流行环节 蚊动物（猪、牛、羊等）蚊的循环 叮咬易感人乙脑,致病性与免疫性,致病特点： 99%的人为隐性感染、亚临床感染 显性感染（多见儿童）引起中枢神经症状，死亡率高达10%，幸存者5%-20%有后遗症（痴呆、偏瘫、智力低下）免疫性： 免疫力牢固，体液免疫为主，IgM、IgG，血凝抑制抗体，可中和病毒。还包括细胞免疫和完整的血脑屏障。 隐性感染同样可获得免疫力。,轻型 体温通常在3839, 患者神志始

6、终清晰，有不同程度嗜睡，一般无抽搐，脑膜刺激不明显,多在一周内恢复。 中型 体温常在40左右，有意识障碍（如昏睡或浅昏迷），偶有抽搐，病程约为10天。 重型 体温在40以上，神志昏迷，持续性抽搐，可出现呼吸衰竭，恢复期常有不同程度的精神异常及瘫痪表现。 暴发型 有高热或超高热，深昏迷并有反复强烈抽搐， 可在短期内因中枢性呼吸衰竭而死亡，幸存者也常有严重后遗症。,临床特点,微生物学检查,1. 病毒分离： 实验动物：乳鼠易感，脑内接种，3-5d发病; 细胞培养：地鼠肾原代细胞、仓鼠肾细胞，CPE（+） 鸡 胚：卵黄囊接种，血凝实验（+）； 2. 病毒抗原检测：血液或脑脊液，IFA、ELISA 3.

7、 血清学试验： IgM，ELISA试验(早期快速诊断)，血凝抑制试验（双份血清），补体结合试验，中和试验。,正常BHK-21细胞 病毒感染细胞,防治原则,尚无特效治疗方法，防蚊灭蚊为关键，管理好幼猪（疫苗接种）。 灭活疫苗：9月-10岁以下儿童大规模接种，保护率 60% - 90%。 减毒活疫苗：我国用原代初生地鼠肾细胞培养选育成功，中和抗体阳转率85%。,,登革病毒(Dengue Virus),登革病毒,Bunyaviridae,Flavivirus,登革病毒(Dengue Virus,DV),引起登革热和登革出血热。1998年来已成为仅次于疟疾的重要热带传染病。 是一种由伊蚊传播的急性传染

8、病，在热带、亚热带地区，特别是东南亚、西太平洋和中南美洲流行。现已扩散到100多个国家和地区。 全世界每年有25亿人受到登革病毒感染的威胁，约6000万例患者，2.4万人死于登革感染。 我国广东、海南和广西是登革热流行的重灾区。,我国登革热为输入性：包括台湾、广东、海南、广西、云南,登革热世界流行分布图,生物学特性,黄病毒科(Flaviviridae)黄病毒属 (Flavivirus)。 有4个血清型：Den-1、Den-2、Den-3和Den-4型。,登革病毒颗粒电子显微镜图,单股正链RNA核衣壳 衣壳蛋白C脂双层膜,5端：I型帽子结构 3端：缺乏polyA尾 只有一个开放阅读框,登革病毒基

9、因结构示意图 基因组接近11kb，编码3种结构蛋白和7种非结构蛋白。,膜内镶嵌：包膜糖蛋白E和非糖基化膜蛋白M包膜蛋白M的前体(PrM) 登革病毒在感染的细胞内时含有的一种糖蛋白。,位于细胞内和细胞外病毒颗粒结构示意图,PrM蛋白在病毒成熟的最后一步（释放），才进行非糖基化，裂解成M，并被固定在病毒包膜中。,包膜蛋白E具有病毒颗粒的主要生物功能，如细胞嗜性、血细胞凝集抑制抗体、中和抗体和保护性抗体的诱导。 NS5基因编码依赖RNA的RNA多聚酶。,病毒的培养 易在蚊体中增殖，蚊体胸内接种；白纹伊蚊C6/36传代细胞或地鼠肾细胞等培养。黑猩猩、恒河猴、长臂猴、狒狒：与人类相似的病毒血症，却无任何

10、症状。乳鼠是最易感动物，用已适应在鼠脑组织中复制的登革病毒经脑内接种可使小鼠产生脑炎,抵抗力,对乙醚和酸敏感 紫外线照射、福尔马林、高锰酸钾、离子型或非离子型去污剂可将病毒灭活。 56处理30分钟可将病毒灭活。 可在-70或冷冻干燥状态下长期保存。,弱,传染源:人、低等灵长类动物。 发病前数小时到病后3-5日传染性最强。,丛林型疫源地地区猴类动物,城市型疫源地地区隐性感染者和病人,猴,致病性与免疫性,传播媒介：埃及伊蚊和白纹伊蚊。 蚊子叮咬感染人体，在毛细血管内皮细胞和单核细胞增殖，经血流播散。,Transmission cycle of dengue,白纹伊蚊,热带丛林循环脊椎动物 节肢动物

11、 节肢动物脊椎动物 人,城市循环人 节肢动物 节肢动物人,埃及伊蚊,临床表现,WHO分型： 典型登革热 登革出血热 登革休克综合症,登革感染临床表现,登革病毒感染,无 症 状,显 性 感 染,无 名 热,登 革 热,登 革 出 血 热,无出血,异常出血,无休克,登革休克综合症,埃及伊蚊和登革流行地区,登革出血热（DHF）/登革休克综合症（DSS）分布图,1977-1994年泰国报道的登革出血热病例数（WHO提供）,登革热(dengue fever, DF),潜伏期3-14日，平均4-7日。 主要表现为发热和分散的斑疹和丘疹。,较严重的DF：头痛和眼眶后疼痛、关节痛、肌痛，皮疹和丘疹突然出现。热

12、病期通常持续6日，疹会扩散为红斑。,登革热患者的皮疹,登革出血热 (dengue hemorrhagic fever,DHF）,潜伏期不清楚。 发病时以急性高热和许多与DF相似的症状开始，但昏昏欲睡和昏睡症状更为明显，通常在发病第三天出现出血症状，胸、四肢和腋出现瘀斑。胃肠道、鼻和牙龈都可能相继出血。,登革热患者的大面积皮肤出血,登革休克综合症 （dengue shock syndrome,DSS）,患者会出现脉搏快速而虚弱、低血压、寒战和疲惫等症状。除了由常见的脉管炎引起的血浆渗漏外，还存在散布的血管内凝血。,登革出血热/登革休克综合症,通常发生在再次感染登革的儿童或成人。 病情轻重与病人血

13、清中存在的登革抗体有关。 机制:与依赖抗体的增强病毒感染作用有关。病毒感染可诱导单核细胞或活化的T细胞释放IL-2、IFN-等炎性细胞因子，使血管通透性增高，引起出血和休克。 此外，大量病毒抗原-抗体复合物，亦可激活补体系统引起血管通透性增高，导致休克发生。,ADE效应发生示意图,（靶细胞）,（非中和性抗体）,抗体依赖的增强感染作用(ADE),依赖抗体的促进病毒感染作用或免疫促进作用 (antibody-dependent enhancement, ADE 或 immune enhancement)具有免疫促进作用的同型或异型抗体IgG，其Fab段与登革病毒结合。当 IgG 的 Fc 段与单核

14、巨噬细胞受体表面的Fc受体结合时，能明显促进病毒对单核巨噬细胞的感染，并在其中增殖。,易感力和免疫力,地方性流行区儿童易感，20岁以上人群均有抗体。新流行区各年龄组均易感，但青壮年临床表现明显，患者以2040岁居多。感染后同型免疫较强，可维持多年；对其他血清型登革病毒无交叉免疫保护作用。,微生物学检查,病毒分离 白纹伊蚊C6/36细胞微量培养是目前分离登革病毒最敏感、最简便、分离阳性率又最高的一种方法。 在实验动物中，以脑内途径接种1-2日龄乳鼠最为敏感。 成蚊白纹伊蚊的亲代接种在7日获得结果，华丽巨蚊或它的四龄幼虫的脑内接种在2-5日内可分离到病毒。,血清学检查 检查患者血清抗体时，用两种以

15、上的方法得到的结果均为阳性，且双份血清抗体效价4倍增高时才有诊断意义。分子生物学方法 斑点杂交、RT-PCR适于病原的早期诊断。,灭蚊、防蚊是预防登革热的唯一方法。,泰国树起灭蚊标志,防治原则,防治原则,强调控制传染源和切断传播途径，并通过多种途径改善与提高人群免疫力，特别控制传播媒介这一环节。 媒介节肢动物的防制采用以环境治理 、化学/物理防治、生物防治 或其他有效手段，把媒介控制在不足为害的水平，以达到除害灭病的目的。,成蚊孳生地,由于不污染环境、灭蚊效果较好、对人畜安全，正日益受到人们的重视。 如池塘、饮水缸等放养柳条鱼、稻田养殖各种鱼类以及应用苏云金杆菌H-14及球形芽胞杆菌等均是有效的杀灭蚊幼的方法。,生物防治,尚无特效药物治疗登革热基础治疗：卧床休息，避免劳累，多饮水，常进菜汤、果汁等流质或半流质食物。对症治疗：补液、用退热剂和镇痛药控制发热和疼痛等。包括补充血容量、调整电解质平衡，纠正休克和控制出血等。,目前我国研制成功并在人群应用的虫媒病疫苗有：乙脑疫苗、森林脑炎疫苗、流行性出血热疫苗、黄热病疫苗等。登革病毒疫苗尚未成功。,