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1、幽门螺杆菌感染的诊治进展,江苏省人民医院 张小勇,共识进展,1999年海南 2003年安徽桐城 2007年庐山共识 (2007年8月1012日)1997 Maastricht( 欧洲Hp 研究协作组) 2000 Maastricht II 2006 The Maastricht III -Consensus Report,幽门螺杆菌共识意见（2003年）,1999年海南会议提出并经全国消化大会确认的“我国对幽门螺杆菌若干问题的共识意见”于2000年发表至今已三年余。三年多来，对幽门螺杆菌（Helicobacter pylori, 简称H. pylori或简写为HP）的一些重要问题又有了新的认识
2、，2000年欧洲Maastricht-2共识报告具有重要的指导意义，2002年第三届全国HP会议上广泛听取了大家对“共识“的意见，又经2003年安徽桐城中华全国HP共识会议（简称桐城会议）审核修订，现提出新的HP共识意见，以便在推广应用中充实和完善。,第三次全国幽门螺杆菌感染共识会议,第三次全国幽门螺杆菌(Hp)感染若干问题共识会议于2007年8月10日至12日在江西庐山召开。参会专家有消化病学分会主任委员樊代明院士，副主任委员兼Hp学组副组长胡品津教授，副主任委员姒健敏教授，Hp学组组长胡伏莲教授等。Hp学组/科研协作组的专家和代表也出席了会议。参会者共60多人。,幽门螺旋杆菌（Helico
3、bacter pylori）,Helico 希腊文 Helix（螺旋形） Bacter 杆状菌 Pylori 幽门,幽门螺杆菌的发现,1893年Bizzozero 首次报道在狗的胃腺内观察到一种螺旋状微生物。 1896年Salomon在狗、大鼠、猫的胃内发现上述细菌。 1906年Kreintz在胃癌病人的胃内观察到一种螺旋体。 1915年Rosenow在消化性溃疡病人胃内也发现螺旋体 1921年Luger证实胃癌病人有螺旋体存在，而健康人没有这种微生物。 1932年Applmans在消化性溃疡和胃癌病人体内发现了螺旋状微生物。 1939年Doenges在242例尸检标本中发现104例胃内有螺旋
4、体。 1940年Freedburg等发现35例手术切除的胃组织上13例有螺旋体，一般 寄生于良性和恶性溃疡的边缘。 1975年Steer等在胃溃疡病人的胃上皮表面或粘液底层发现有细菌存 在，但标本进行细菌培养却长出了绿脓杆菌。 1983年Warren报道了他历经3年在135例胃活检标本上发现了弯曲状或S 状杆菌，该菌在光镜下与空肠弯曲菌相似，因此与Marshall合 作，开始对此进行分离。,1982年，Warren 和 Marshall 成功分离出Hp菌株,Warren & Marshall 获2005年诺贝尔医学奖,82年,2005年,电脑模拟Hp（10,000）,电镜下Hp,Hp的生物学特
5、性,微生物学特征,革兰氏阴性 菌体一端3 4根鞭毛微需氧 O2: 5 10%形态可随环境而变化,微生物学特征,Hp均能产生尿素酶、氧化酶等7种酶。 尿素酶可分解尿素，生成NH3和CO2，升高局部pH。 维持生存所需的外部环境。 为细菌产生的其他酶提供合适的氨环境，造成进一步胃粘膜损伤。 Hp多存在于胃粘膜上皮细胞粘液层间。,胡伏莲幽门螺杆菌感染的基础与临床,基本生物学性状,光镜下，革兰氏阴性，呈S形或弧形弯曲状细菌 电镜下，它是一种单极多鞭毛、末端钝圆、菌体作螺旋形弯曲的细菌 大小长2.54.0m，宽0.51.0m,形态结构特征,培养菌落特征呈透明针尖样(直径1-2mm)，大量接种时，菌落在培
6、养板表面融合成一层半透明菌苔 延长培养时间，典型的细菌会发生圆球体样的形态变化，即呈L型。,基本生物学性状,形态结构特征,Hp的基因型,目前发现Hp是基因型易变的细菌，尚未能根据Hp的基因型对临床Hp菌株进行分类。目前研究的重点主要是Hp的cag致病毒岛、vacA基因型、尿素酶A基因、鞭毛素A基因、粘附素基因、及耐药基因。,目前对2株Hp全基因组测序成功，发现Hp有约1千余个基因，但仅对其中约半数的常见基因功能有所了解。这对进一步认识Hp和开展新的有效疫苗有重大意义。,H. pylori 感染现状,世界有近半数人口感染 .pylori发达国家Hp感染率： 成人为 30%50% 儿童为 5%15
7、%年龄每增长一周岁，感染率平均增加1%2%多项流行病学研究资料表明,Hp感染可使消化性溃疡发生的风险增加68倍 步晓华.中华消化内镜杂志. 1999,16(5):298. 沈清燕.中华消化内镜杂志. 1999,16(1):44-45. 任宏宇.中华消化内镜杂志. 2001,17(6):362-363. 姚永莉,张万岱. 世界华人消化杂志. 2001,9(9):1045-1049.,对1763例胃病患者检查Hp，总检出率为66%, 其中： 1997年，对我国16个地区2216位内镜检查呈活动性萎缩性胃炎患者行Hp检测，其阳性率为92.5%。 活动性胃炎870例，Hp感染率为79%；胃溃疡92例，
8、Hp阳性率81.2%。潘占荣. 新消化病学杂志. 1997,5(1):49-50. 郭廷民. 新消化病学杂 . 1997,5(2):127.,近期我国一项大规模多中心流行病学研究调查自然人群Hp感染率，涉及全国19个省、10个城市、39个中心。结果显示： 我国Hp感染率为40%-90%，平均为59%Hp感染率最低的地区是广东省，为42%Hp感染率最高的地区是西藏，为90%。,胡品津，中华消化杂志 2005，25（11）：698-9,Hp感染率,Hp的传染源,人类：年长儿童对于幼少儿童及母亲对于Hp的家庭内传播意义更大。环境：中Hp作为其传染的来源尚无肯定的意见，但Hp球形体有一定的活力，并可在
9、一定条件下回复典型形态，抗Hp治疗后的Hp球形体可能在其复发中起一定的作用 动物：在动物体内存在较多的螺杆菌属细菌，但除雪貂和非人灵长类外，Hp很少能在动物胃内检出。但目前发现猪、豚鼠和蒙古沙鼠是Hp较易感的动物，适合用于建立Hp动物模型,传播方式,口口 胃Hp 口腔 唾液传播媒介 粪口 粪便Hp 外界存活 水源食物 内窥镜 Hp 内镜，活检钳 患者间 密切接触 家庭聚集,易感人群,儿童 胃酸分泌少 免疫功能低下 卫生条件差，居住拥挤为高危因素 消化科医务人员 接触Hp阳性者的唾液胃液,致病机理,局部粘膜屏障破坏 螺旋形、鞭毛穿透粘液层 多种粘附素粘附于胃上皮细胞 磷脂酶、蛋白酶破坏胃上皮细胞
10、 局部炎症反应 胃上皮细胞细胞因子 IL-1、IL-8、TNF- 趋化激活中性粒细胞呼吸爆发、脱颗粒粘膜损伤 胃粘膜病理生理变化GAS 胃泌素胃酸 高酸状态SS 平衡系统紊乱 粘膜受损,Hp,致病机理,Hp定植与生存,Hp主要定植于胃型上皮如胃粘膜、十二指肠球部的胃型上皮化生区、食道的胃型上皮化生区（Barret食管）。Hp一旦感染，绝大多数长期在胃内定植，极少数可自然消退（每年约1%）,Hp定植与生存,Hp,上皮细胞,氨云,Hp相关性疾病,消化性溃疡 Hp根除治疗改变了消化性溃疡的病程和特征，变愈合(healing)为痊愈(cure) “无酸则无溃疡”，现要加上“无Hp则无溃疡” 动物模型中
11、，口服Hp后，可引起胃粘膜溃疡性损伤，这满足了Kochs三原则,Hp与消化性溃疡,消化性溃疡 根治,促进愈合 减少复发,“ No Hp , no ulcer ”,Hp感染引起消化性溃疡的假说,漏顶学说：胃粘膜为屋顶,HP损害,“泥浆水” （H+反渗）,粘膜损伤和溃疡形成,漏顶,Hp 根除：消化性溃疡长期消解,Miehlke et al 1995, Karger, Basel 1995; Axon et al 1997,十二指肠溃疡,胃溃疡,0,25,50,75,100,消解期病人 %,Hp已根除,Hp 阳性,治疗结束后年数,0,1,2,0.5,1.5,治疗结束后月数,0,25,50,75,10
12、0,消解期病人 %,Hp已根除,Hp阳性,0,6,12,2,8,10,4,Hp与慢性胃炎,几乎所有的患者都存在Hp感染 Hp定居在胃粘膜内，伴有慢性炎症所有的组织学改变 志愿者摄入Hp或者由于疏忽而摄入Hp，都能够导致急性胃炎 未治疗则发展为典型的慢性B型胃炎；用抗素治疗后炎症消失 Hp感染可制成慢性胃炎动物模型 这些研究提示Hp是慢性胃炎的致病菌(?),Hp感染与慢性胃炎,Hp感染,正常胃粘膜,急性胃炎,慢性胃炎,Hp感染 胃粘膜固有层炎症细胞浸润,Hp根除后胃粘膜炎症细胞明显减少,Hp与胃炎病理改变,Hp与胃癌,类致癌因子，增加胃癌发生危险性89倍 Hp与肠型和弥漫型胃癌均有关 原癌基因激
13、活，抑癌基因失活，癌基因表达异常（ras基因活化，P53基因异常表达） 根治 阻断延缓萎缩性胃炎和肠化发展使两种病变逆转？不典型增生逆转？降低早期胃癌术后复发率,Hp在胃癌发生中的作用？,广东、广西两省Hp在人群中感染率相当高，而胃癌的发生率甚低。 对Hp与胃癌关系的研究尚待进一步深入 从Hp、宿主及环境几方面共同研究Hp的致癌机制。,Hp与胃癌(一）,流行病学资料显示Hp感染在胃癌的发生中是一个独立的危险因子 地理分布上 Hp感染率与胃癌发病率基本相一致 多中心调查研究显示 胃癌死亡率与Hp感染率之间具有相关性 在病例配对研究中 性别、年龄配对后进行胃癌与正常对照比较 在巢式配对研究中 性别
14、、种族、出生地、出生日期、血清采集日期等配对比较,Hp感染与萎缩性胃炎、上皮肠化生具有明显的相关关系 萎缩性胃炎、胃粘膜上皮肠化生是胃癌癌变模式中一个重要的中间病变，其癌前意义和胃癌发生中的作用已被确认 动物实验显示 Hp感染后产生慢性活动性胃炎、胃溃疡、萎缩性胃炎、肠上皮化生、胃腺癌 1994年国际肿瘤研究机构把Hp列为一类致癌物,Hp与胃癌(二）,尽管已有许多证据证明Hp是胃癌的一个致病因素，但胃癌仍然认为是一个多因素作用的结果，Hp在其中所起作用有多大，仍不清楚 从Hp致胃癌的过程来看，常需数年，数十年时间，在这一过程中，一些病人表现为慢性胃病，这些病人无疑应该通过抗Hp治疗，终止Hp感
15、染，治愈胃病 由于普通人群中Hp感染率相当高，约有4060%，只有极小数人发展成胃癌，所以无症状的Hp感染者无需作Hp诊断治疗,Hp与胃癌(三）,Hp与MALT淋巴瘤,发病基础，促进MALT淋巴瘤发生发展 Hp高发区其胃MALT淋巴瘤发生率高 根治 低度恶性的获缓解,溃疡结节消失 胃壁结构正常,41100,Hp与功能性消化不良FD,约70 FD Hp阳性 Hp阳性的胃黏膜慢性活动性胃炎 根治 胃黏膜炎症消退降低胃癌前病变发展成胃癌危险性部分病人症状缓解炎症程度重FD症状缓解率高,消化不良（一）,消化不良定义为一组上消化道症状群，症状呈反复性及持续性，并将此分为器质性和非器质性两大类，非器质性即为FD ，病程超过12个月中有3个月以上 FD患者Hp感染率是否显著高于健康者，Hp感染是否影响FD患者胃排空，Hp感染是否影响FD患者胃肠激素，抗Hp治疗是否能改善症状等几个方面都存在矛盾结果 我们对350例Hp阳性FD患者进行了抗Hp治疗，发现Hp根除患者症状明显缓解率显著高于Hp没有根除的患者,但总的来说，Hp与FD是否存在相关性国内外没有公认结论 在亚太地区的Hp与FD会议上，建议对有危险因素的FD病人采用内镜检查，而对无危险因素的给予24周的抗泌酸及促动力药治疗，无效时再采用非侵入性方法检测Hp，对Hp()进行根除治疗,
