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1、第二十章 解 热 镇 痛 抗 炎 药 Antipyretic,analgesic and anti-inflammatory drugs 非甾体抗炎药 前列腺素抑制药 阿司匹林类,又称:非甾体抗炎药 （non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSAID）,具有解热、镇痛作用 多数有抗炎、抗风湿作用 共同的作用基础 抑制前列腺素（postglandins,PGs）的生物合成,细胞膜磷脂,花生四烯酸,磷酯酶A2,COX,IL-1 TNT,PGG2,PGH2,TXA2合成酶,PGI2,PGE2,PGF2,TXA2,甾体抗炎药糖皮质激素,非甾体抗炎药 （NSAID)
2、,损伤因子,PGI2合成酶,COX-2,血管舒张，致热、致炎,COX-1和COX-2特性比较,生成 固有的 需经诱导 功能 生理学 ： 生理学：妊娠时， PG生成 增加,COX-1 COX-2,保护胃肠 调节血小板聚集调节外周血管阻力 调节肾血流分布,病理学：化学、物理损伤，生物因子细胞因子(IL.1.IL6.IL8; TNF 等）诱导 表达,表201,解热镇痛抗炎药的共同作用,一解热作用,特点,二镇痛作用,特点:作用部位主要在外周；中等止痛；无成瘾。,三消炎、抗风湿作用,特点：对症治疗,病毒 细菌 内毒素 抗原 抗体 组织损伤,外热源,丘脑下部,磷脂,不饱和脂肪酸,COX,前列腺素（PGE2
3、),体温调定点,发热,NSAID,抑制,*降低发热者的体温,解热作用,IL-1 IL-6 IFN- IFN- TNF-,炎症或组织损伤,局部产生、释放,痛觉感受器,缓激肽,PGs,疼痛,增敏,镇痛作用,NSAID,阻断信号转导,抗炎作用,PGs可致血管扩张和组织水肿，与缓激肽等协同致炎 NSAID抑制PGs NSAID抑制血管内皮细胞的粘附分子(E-selectin, P-selectin,L-selectin)、 细胞间粘附分子（ICAM-1）,血管细胞粘附分子 -1（VCAM-1）,白细胞整合素活性表达,第一节非选择性环氧酶抑制药,一、水杨酸类,(salicylates）,阿司匹林(asp
4、irin ,乙酰水杨酸),【体内过程】,po,胃 小肠,吸收,酯酶,水杨酸,钠,分布,血浆蛋白结合率 8090,组织,关节腔,脑脊液,胎盘,肝药酶代谢,产物,甘氨酸 葡萄糖醛酸,po1g :恒比消除， t1/2 :23h po1g: 恒量消除, t1/2:1530h,+,尿排；尿液 pH,排85,排 5,【作用及应用】,1.解热镇痛及抗风湿,（ 1 ）与其他解热镇痛药配成复方头痛、牙痛等 （ 2 ）消炎抗风湿强。急性风湿热鉴别诊断 风湿性关节炎用致最大 耐受量,2.影响血栓形成,血栓形成,抗血栓形成,治疗缺血性心脏病及脑缺血病者,每日口服75mg,花生四烯酸,低浓度,高浓度,（血小板）,（血管
5、壁）,直接抑制,【不良反应】,2.凝血障碍 治疗量：抑制血小板聚集 大剂量、长期：抑制凝血酶元合成 注意：凝血功能障碍者禁用，术前1周停用,1.胃肠道反应,直接刺激胃黏膜 高浓度刺激CTZ,4.水杨酸反应（5g/d） 头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、视、听力减退，严重者出现过度呼吸、酸碱平衡失调，甚至精神错乱 解救：立即停药，静滴碳酸氢钠溶液,3.过敏反应 荨麻疹、血管神经性水肿和过敏性休克。阿司匹林哮喘（肾上腺素治疗无效） （不是抗原-抗体反应，花生四烯酸生成白三烯和其他脂氧酶代谢产物增多，内源性支气管收缩物质占优势）,【不良反应】,5.瑞夷综合症 是由脏器脂肪浸润所引起的以脑水肿和肝功能障碍
6、为特征的一组症候群，又称脑病合并内脏脂肪变性综合征。1963年由Reye首先报道。多发生在6个月15岁的幼儿或儿童，平均年龄6岁，罕见于成年人。 病毒感染患儿不宜用阿司匹林，可用乙酰氨基酚。 6.对肾脏的影响 对老年患者、肾低灌流者和肾功能不全者，大剂量应用本品可进一步影响肾脏灌流，导致或加重肾损害，但停药可恢复。,二、苯胺类,（ phenacetin ）,60 ,35 ,又称扑热息痛 paracetamol,*肝损害,几无抗炎抗风湿,对氨基苯乙醚, 70 80 ,苯胺类,解热镇痛作用缓和持久，几无抗炎作用 因此临床仅用于解热镇痛。但对乙酰氨基酚无明显胃肠刺激作用，对不宜使用阿司匹林的头痛、发
7、热患者，适用本药。 是目前应用量最大的解热镇痛药物之一。 长期使用极少数患者可致肾毒性，如肾乳头坏死和慢性间质性肾炎等。过量误服（105g以上），可致急性中毒性肝坏死 胃肠道反应少,对乙酰氨基酚（acetaminophen 扑热息痛paracetamol）,吲哚类,吲哚美辛 最强的PG合成酶抑制剂。吲哚美辛是很强的非选择性COX抑制剂，抗炎、镇痛和解热作用强大。不良反应多见而且严重。 （ 1 ）急性风湿性及类风湿性关节炎。 （ 2 ）强直性脊椎炎、骨关节炎。 （ 3 ）恶性肿瘤引起的发热、其他难以控制的发热。,常用量不良反应发生率高达35%50%，约20%的患者必须停药。 （1）以眩晕、前额痛
8、、精神障碍等中枢神经系统不良反应发生频率最高； （2）厌食、恶心、腹痛、诱发或加重胃和十二指肠溃疡等胃肠反应次之； （3）可出现皮肤黏膜过敏反应、哮喘发作。 “阿司匹林哮喘”者禁用。 孕妇、从事危险或精细工作人员、精神病、癫、活动性胃、十二指肠溃疡患者禁用。,吲哚类,丙酸类,丙酸类衍生物（为目前临床应用较广的NSAIDs。常用药物包括萘普生（naproxen）、布洛芬（ibuprofen）、非诺洛芬（fenopofen）、酮布芬（ketoprofen）、氟苯布洛芬（flurbiprofen）等。,丙酸类,非选择性COX抑制剂。作用强大，抗炎作用突出。,第三节 选择性环氧酶-2抑制剂高度选择性的
9、COX-2抑制剂是提供高效低毒的新型解热镇痛抗炎药物的关键所在。近来已经合成了多种选择性COX-2抑制剂，如塞来昔布和尼美舒利等。临床用于治疗风湿性关节炎、骨关节炎及其他炎症性疼痛。初步显示出此类药物疗效确实、不良反应较轻而且少等优点。但这类药物临床应用的远期疗效及不良反应有待进一步验证。,塞来昔布塞来昔布对COX-2具有高度的选择性，对靶组织和器官的COX-2抑制作用比COX-1强约375倍。口服吸收较好，血药浓度达峰时间24 h。蛋白结合率高，分布广泛，血浆消除t1/2为11h。临床主要用于骨关节炎、类风湿性关节炎和牙痛症的治疗。不良反应发生率低：消化道不良反应比传统NSAIDs低8倍，长
10、期治疗（12 24周）胃、十二指肠溃疡发生率亦比传统NSAIDs低2.5倍4倍。,尼美舒利尼美舒利是一新型的非甾体类抗炎药，具有较高的选择性抑制COX-2作用，抗炎作用强而不良反应较小。口服后吸收迅速、完全。其血浆蛋白结合率达99%，t1/2约23h。常用于类风湿性关节炎、骨关节炎及呼吸道、耳鼻喉、软组织和口腔的炎症。偶有消化系统的不良反应，但轻微而短暂。,选择性COX-2抑制 药物,镇痛药与解热镇痛抗炎药区别,镇痛药,解热镇痛药,作用机制 中枢,（）阿片R 抑制PG合成镇痛主要在外周,药理作用 镇痛镇静抑呼吸 解热镇痛抗风湿无解热、抗风湿 无抑呼吸 、便秘,不良反应 耐受、成瘾 胃肠、血液、肝肾,主要应用 剧痛 、麻前给药 发热、钝痛、关节炎,过敏,复习思考题：1.简述解热镇痛抗炎药的共同作用有哪些。它们的机制各是什么？2.试述aspirin对血栓的影响及其作用机制。3.简述aspirin的药理作用及不良反应有哪些？,
