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1、广东医学院检验学院 临床生物化学教研室,Chapter 16 Clinical Biochemistry of Tumor Markers （肿瘤的生物化学检验）,Xc g,肝癌的 核磁共振,癌瘤的诊断措施或方法：图象诊断（CT、MRI）化学诊断（血清学与免疫学）细胞学、组织学诊断基因诊断技术,总结目前癌瘤生化诊断和免疫诊断方面的一些指标,本章内容,第一节 概述,第一阶段 18461928年 B-J(本周氏)蛋白的发现 第二阶段 19281963年 发现了与肿瘤相关的标志物(如激素、同工酶和蛋白质) 第三阶段 19631969年 胎儿蛋白的检测 第四阶段 1975至今 McAb的发现, 癌基因
2、与抑癌基因的检测 第五阶段：基因的定位，包括癌基因和抑癌基因的测定,一、肿瘤标志物的发展史,二、肿瘤标志物(tumor marker)定义,肿瘤的发生和增殖过程中，由肿瘤细胞本身所产生的或者是由机体对肿瘤细胞反应而产生的，反映肿瘤存在和生长的一类物质，包括蛋白质、激素、酶（同工酶）、多胺及癌基因产物等。,肿瘤胚胎性抗原标志物糖类标志物酶类标志物激素类标志物蛋白质类标志物基因类标志物其他标志物,三、肿瘤标志物的分类目前尚无统一的分类方法,按来源或按本身的化学性质分类,四、肿瘤标志物的临床应用,正常人群筛选有症状的病人诊断癌症的临床阶段分析估计肿瘤的大小疾病进程的预后指标评估治疗方案诊断癌症的复发
3、治疗的应答监测,良好肿瘤标志物的条件,标志物含量变化应与肿瘤的生长、消退、转移有直接关系； 能对肿瘤进行定位 ，即具有 器官特异性； 标志物应有较高的特异性，能较明显地区别出正常人群和良性肿瘤；检测方法简便，易推广，且成本较低。 标志物应有较高的灵敏性，能用血液标本检测，且重复性好。,目前尚未发现完全符合条件的 理想肿瘤标志物,如 AFP ， CEA 等，是从肝 癌、结肠癌的组织中发现的，而 胚 胎时期的 肝、 胃肠管组织也能合成，并存在于胎儿的血清中，因此称为 胚胎抗原。,第二节 常见肿瘤标志物及其应用评价 2.1 胚胎性抗原肿瘤标志物,肿瘤胚胎性抗原标志物,名称,性质,相关肿瘤,甲胎蛋白,
4、糖蛋白70ku,肝细胞、胚细胞（非精原细胞瘤）,-癌胚抗原,80ku,结肠,癌胚铁蛋白,糖蛋白600ku,肝,癌胚抗原,糖蛋白22ku,结肠、直肠、胰腺、肺、乳腺,胰癌胚抗原,糖蛋白40ku,胰腺,组织多肽抗原,细胞角蛋白8.18.19,乳腺、结肠,2.1.1甲胎蛋白(alpha-fetoprotein, AFP),1956年发现 胚胎期由卵黄囊、胎儿肝合成，为胎儿期主要的血清蛋白 1964年在肝癌患者血清检测到 编码基因位于4号染色体 电泳迁移率相当于1-球蛋白的一种单链糖蛋白。,妊娠6周开始合成；1214周合成达高峰；出生后下降，一年后低至正常水平，约为 5.8g/L,MW：70kD，含糖
5、量为4%，糖链主要由甘露糖、半乳糖、N-乙酰葡萄糖和唾液酸组成的寡糖。 糖链结构不同的AFP 称 AFP分子的异质体,1. AFP的性质,出生时 600003000000,02个月 251000,26个月 2550,612个月 20,健康成人 500g/L,可早于症状出现前8个月作出诊断,AFP试验对原发性肝癌的诊断意义,(1) 早期诊断,-原发性肝癌的最灵敏和最特异的肿瘤标志,诊断肝癌,对肝癌高危人群用AFP+超声显像进行普查,高危人群：有肝炎史或HBsAg(+),年龄40,ALT正常,排除妊娠与生殖腺胚胎性肿瘤,对流免疫电泳法 AFP持续(+) 1个月, 准确率100% 或血清AFP 20
6、0g/L,持续2个月, 准确率97.7%,AFP试验对原发性肝癌的诊断意义,(1) 早期诊断,(2) 准确诊断,AFP对肝癌的诊断具有相对专一性,AFP试验对肝癌患者病情和预后判断,AFP含量与肿瘤大小成正相关 AFP含量高, 提示肿瘤分化差，恶性程度高，病情重，术后远期生存率差 术后AFP水平不降至正常且持续升高, 提示有残留 治疗有效多下降, 复发或恶化, AFP又复升 AFP可作为肝癌病情发展的观察指标,AFP试验在其他疾病中的应用,睾丸癌、畸胎瘤、胃癌、胰腺癌可 良性肝病,新生儿, 孕妇等AFP也可(+) 部分肝癌AFP可(-) 对AFP阴性的肝癌正在寻找新的肿瘤标志物 甲胎蛋白糖链主
7、要由甘露糖（Man） 、半乳糖（Gal） 、N-乙酰葡萄糖（GlcNAc）和唾液酸组成的寡糖,小扁豆凝集素（LCA）亲和交叉免疫电泳可测定AFP异质性，有助于提高AFP诊断的特异性 肝癌腹水中与LCA结合的AFP糖链中具有与Asn连接的GalNAc残基，而在非结合型异质体的糖链中无此成分 刀豆素A（ConA）结合型和非结合型甲胎蛋白异质体的糖链结构模型差异表现在一个分支中有无-GlcNAc-Gal-NeuNAc（ N-乙酰神经氨酸）结构,LCA的鉴别价值较好，根据两型异质体的比值可鉴别良恶性肝病，对肝癌的诊断率为87.2%，假阳性仅为2.5%。依据与LCA亲和力，AFP被分为三种类型： AFP
8、-L1：主要出现在良性的肝脏疾病中，如慢性肝炎和肝硬化; AFP-L2：多数由卵黄囊肿瘤产生，在孕妇血清中也能被检测到。 AFP-L3：与LCA有结合活性，只能由肿瘤细胞产生。,利用与ConA的亲和力差异，可将AFP分为两种异质体：C1和C2； 利用与红腰豆凝集素的亲和力差异，可将AFP分为五种异质体：P1、P2、P3、P4和P5。,观察这些电泳结果与疾病的关系发现： 1.肝癌细胞分泌的AFP特点是L3 、C2和P4明显升高； 2.肝外肿瘤AFP主要是C1和L2，并高于肝癌的AFP； 3.良性肝病的AFP则无C1、L2、L3、P3和P4。,1965年Gold和Freedman从人结肠腺癌和胚胎
9、结肠中发现 分子量: 150300ku 酸性可溶性糖蛋白, 含糖量: 55%编码基因位于19号染色体 在妊娠前6个月内CEA含量增高，出生后血清中含量很低。 健康成年人血清中CEA浓度2.5g/L 属非器官特异性肿瘤相关抗原 分泌CEA的肿瘤多位于空腔脏器,2.1.2 癌胚抗原 (carcinoembryonic antigen, CEA),CEA检测的临床意义,(1) 辅助恶性肿瘤的诊断,转移性结肠癌(100%) 肺癌 胰腺癌 胃肠道癌瘤 肝癌,阳性主要见于:,胆管癌甲状腺癌宫颈癌乳腺癌,(2) 辅助对病情和预后的判断,血清CEA阳性率与肿瘤的类型、疾病的进程（特别是转移）密切相关。,肺癌肝
10、转移，CEA阳性率为85%,无转移的早期，CEA升高的幅度较低,远处转移，CEA常 5.0g/L,病情好转，CEA,病情发展，CEA,预后不良，CEA持续,结肠癌或肺癌患者一般在手术切除后几天至3个月内，血清CEA恢复正常。,CEA持续：提示有残留和或复发,动态检测，可监测复发(早于临床2 18个月)和观察化疗和放疗的反应,(3) 辅助对治疗效果的评估,CEA检测的标本,血液：最常用 胰液: 用于胰腺癌诊断 胆汁：用于胆道癌诊断 浆液性渗出液：作为细胞学检查的辅助手段 尿液：可用于膀胱癌的预后判断,血清CEA+CT测定：有助于甲状腺髓样癌的诊断与复发估计,CEA的异质体，经等电聚焦电泳检测可显
11、示812个CEA峰，其中的三个癌特异峰称CEA-S,2.2 糖类抗原标志物,高分子粘蛋白类（见表）血型类抗原（见表）,肿瘤标志物相关物质定义,由肿瘤细胞表面的抗原物质或者是肿瘤细胞所分泌的物质，因这类物质又是单克隆抗体，故又称为糖类抗原(carbohydrateantigen，CA)。,糖类抗原标志物分类,具体命名无规律,糖类高分子粘蛋白抗原肿瘤标志物,血型类抗原肿瘤标志物,2.2.1 CA15-3,1984年从人乳脂肪球膜上糖蛋白MAM-6制成的小鼠McAb（115-DB） 同年自肝转移乳腺癌细胞膜制成McAb（DF-3） 因此被命名为CA15-3。 分子量为400ku，分子结构尚未清楚 参
12、考值：正常人血清28kU/L (RIA),CA15-3的应用,乳腺癌的诊断(3050阳性)：对乳腺癌具有较高特异性(94.8%)，但灵敏度较差(20%)，不适用于早期诊断和肿瘤筛查。 监测乳腺癌患者术后复发的最佳指标 100kU/L表明有转移， 可判断乳腺癌的疗效 其他癌症如肺癌、胃肠癌、卵巢癌及宫颈癌患者的血清CA15-3 也,2.2.2 CA125,1983年Bast等从上皮性卵巢癌抗原检测出可被McAb OC125结合的一种糖蛋白。主要在卵巢癌中，又称为卵巢相关抗原。 分子量为200ku，加热活性破坏 正常人血清: 阳性临界值为35ku/L (RIA)35ku/L为( + )。,其他恶性
13、肿瘤及其他妇科肿瘤CA125也升高,CA125 + 盆腔检查可提高特异性 CA125 +CA19-9与子宫内膜癌病情分期相关 动态观察有助于卵巢癌的预后评价和疗效判断 血清CA125轻微可见于健康妇女和良性疾病,2.2.3 CA19-9,1979年得到116NS19-9 McAb，是一种与胰腺癌(72.1%)、胆囊胆管癌、结肠癌、胃癌相关的肿瘤标志物，又称胃肠癌相关抗原。 分子量为5000ku的低聚糖类肿瘤相关糖类抗原 正常人血清：216kU/L (RIA) 37kU/L 为（）,CA19-9的应用,胰腺癌、结、直肠癌的诊断，不适用于肿瘤筛查和早期诊断 1000kU/L时，可手术 动态监测可判
14、断是否复发。 胆囊癌、胆管癌、肝癌和胃癌也 良性疾患如胰腺炎和黄疸，呈“一过性”，且多120kU/L,2.2.4 肿瘤相关糖蛋白72【TAG72（CA72-4）】是目前诊断胃癌的最佳肿瘤标志物之 一，对胃癌具有较高的特异性，其敏感性 可达28-80%，若与CA19-9及CEA联合检 测可以监测70以上的胃癌。,CA72-4水平与胃癌的分期有明显的相关性，一般在胃癌的-期增高，对伴有转移的胃癌病人，CA72-4的阳性率更远远高于非转移者。 CA72-4对其他胃肠道癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌也有不同程度的检出率。 CA72-4与CA125联合检测，作为诊断原发性及复发性卵巢肿瘤的标志，特异性可达10
15、0%。,2.2.5 鳞状细胞癌抗原 （Squamous cell carcinoma antigen, SCC）SCC在正常的鳞状上皮细胞中抑制细 胞调亡和参与鳞状上皮层的分化，在肿瘤 细胞中参与肿瘤的生长,它有助于所有鳞状 上皮细胞起源癌的诊断和监测，例如：子 宫颈癌、肺癌（非小细胞肺癌）、头颈部 癌、食管癌以及外阴部鳞状细胞癌等。,2.3 酶类标志物,肿瘤时机体酶活性发生变化的原因： 产生异常含量的酶 代谢旺盛，细胞通透性增加，瘤内酶入血 酶的灭活和排泄障碍 肿瘤压迫使通过空腔排出的酶返流回血液,根据来源, 肿瘤标志酶分类： 组织特异性酶：如PSA等； 非组织特异性酶：无氧酵解,相关酶肿瘤标志同工酶分类：异位型同工酶胚胎型同工酶胎盘型同工酶,
