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1、低分子肝素在复发性流产治疗中的作用,背景,低分子肝素(LMWH)治疗RSA最初应用于RSA合并抗磷脂综合征以及血栓形成倾向的患者，取得了较好的疗效。近来研究发现，部分URSA患者的蜕膜血管有血栓形成，因此有研究尝试对URSA患者应用LWMH治疗，并取得了一定疗效,背景,Miyashita Y等报道运用达肝素成功治疗两例URSA患者，其中一例自然流产11次，另一例自然流产8次，曾经应用强的松，阿司匹林，淋巴细胞主动免疫治疗皆失败，此次妊娠从妊娠试验阳性后即开始应用达肝素，至孕34周，结果两例皆在孕36周分娩一活婴。,背景,另外还有研究报道对具有血栓形成倾向的RSA患者和无血栓形成倾向的URSA患
2、者同时采用阿司匹林加LMWH治疗后，两组患者均取得较好疗效，两组妊娠成功率比较,无统计学差异以上资料提示无论有无血栓形成倾向，应用肝素治疗都是有益的,低分子肝素（LMWH）,LMWH是普通肝素(或称标准肝素或未分级肝素，UFH)通过酶或化学解聚过程产生的小分子片段产物。主要成分为葡糖胺聚糖。其分子量相当于普通肝素的l/3，平均分子量为4000500OD(范围20009000D)。D为道尔顿。,与普通肝素相比，LMWH具有更多优越之处,LMWH在达到有效的抗血栓作用的同时可以减少出血等不良反应，在临床应用上很有价值。LMWH较少与血小板及血小板因子4(PF4)结合，不易引起血小板减少。,LMWH
3、与血浆非特异性蛋白、内皮细胞及巨噬细胞的亲和性很低，因此，LMWH在机体内有更稳定的量效关系，其生物利用度高在皮下注射后可达90%左右。UFH和LMWH还可促进内皮细胞合成并释放组织因子途径抑制因子(TFPI)，通过形成FXa一TFPI复合物或直接与组织因子结合来抑制外源性凝血途径:但LMWH刺激合成的TFPI具有更高的活性。,与普通肝素相比，LMWH具有更多优越之处,代谢,LMWH在体内主要通过肾脏代谢，半衰期为UFH的24倍，皮下注射后为36小时;肾功能衰竭者其半衰期会有不同程度延长。LMWH分子量较大，同时具有丰富的负电荷，因此不通过胎盘;另外，LMWH也不分泌于乳汁中。,用量,LMWH
4、的使用可分为预防量和治疗量两种。 如果无近期血管栓塞表现或相关病史的患者，推荐使用预防量;而有近期血管栓塞表现或相关病史的患者则提倡使用治疗量。,用量,LMWH的预防剂量一般为： 达肝素钠(法安明)2500或5000IU/d 依诺肝素（克赛）40mg/d 那曲肝素（速碧林，低分子肝素钙）2850IU/d （0.3ml）,用量,LMWH的治疗剂量一般为： 达肝素钠(法安明)200IU/Kg，皮下注射1-2次/d 依诺肝素（克赛）1mg/Kg,皮下注射12h/次;或者1.5mg/Kg皮下注射24h/次 那曲肝素（速碧林）171IU/Kg，皮下注射1-2次/d,用量,或者居中用药量为: 16周前依诺
5、肝素 40mg Qd , 达肝素钠 5000IU Qd， 16周后则改为依诺肝素 40mg Bid，达肝素钠 5000IU Bid,疗程,使用LMWH常从早孕期开始。可选择在血HCG诊断妊娠或者B超确定宫内妊娠后开始用药。前者用药时间相对较早;而后者则能排除异位妊娠及同时判断胚胎宫内发育情况，两者各具优点。治疗过程中，如果胎儿生长发育良好，与孕周相符，凝血一纤溶指标检测项目恢复正常，可考虑停药。但停药后必须每月复查凝血一纤溶指标及监测胎儿发育情况，有异常时重新用药。必要时治疗可维持整个孕期，一般在终止妊娠前24h48h停止使用。,疗程,产褥期是否继续使用LMWH存在争议。D.WareBranc
6、h等提到:在英国，推荐用法是在产后3一5天继续使用肝素(尤其是剖宫产分娩者); 而在美国，推荐用法是到产后6周。但是RajRai认为产褥期深静脉血栓的风险非常低:在小于35岁的产妇中机率为0.30/1000，而在大于35岁的产妇中为0.72/1000。从而提出:在具有产后高血栓风险的产妇中继续治疗，比如剖宫产分娩者、肥胖者、发生先兆子痫者及年龄大于35岁者等。,监测,主要是出血事件及血小板减少两方面。 在出血事件方面，首先是观察用药过程患者的症状，如鼻出血、牙酿出血、皮肤粘膜出血等; LMWH引起血小板减少的机率极低，但是在用药过程中定期监测血小板计数可以更好地避免严重血小板减少的发生。一般为
7、用药初期每12周监测1次。血常规或血小板计数，稳定4次后可每1月/次一2月/次。,不良反应,国内外文献报道，孕期使用LMWH对于母、胎都是比较安全的。LMWH主要可引起母体的不良反应有:过敏反应、出血、血小板减少及骨质疏松等。从母体角度考虑，LMWH的药物不良反应发生机会很小;但是在发生药物过敏、严重的出血事件及HIT时仍要注意及时停药。而对于骨质疏松，通常可以合并使用钙剂及VitD预防。而LMWHc（速碧林） 中含有钙离子,应用过程中不象一般的肝素,勿需大剂量补钙,不良反应,在对胎儿的安全性方面，目前尚未有发现LMWH引起胎儿畸形的报道;LMWH不通过胎盘屏障，也不会增加胎儿出血事件的发生。
8、因此LMWH可以在妊娠期安全使用。另外，LMWH不分泌于乳汁中，在哺乳期也同样可以安全使用。,联合应用阿司匹林,在多项研究中，LMWH都和小剂量阿司匹林一起使用。阿司匹林是通过抑制血小板的环氧酶，减少前列腺素的生成而起作用。许多报道指出单独应用阿司匹林临床效果不及单独应用LMWH或者两者合用疗效好。常用剂量在75mgQd一100mgQd。,孕期阿司匹林安全性,孕期使用小剂量阿斯匹林是否安全,以及对母儿付反应的严重程度,是一个普遍关心的问题。 Jhon等1综合了有关的报道,列出孕期长期使用阿斯匹林可能出现的不良反应.包括:( 一) 母体方面:使妊娠时间延长.增加产前、产后出血。( 二) 胎儿方面
9、:1.胎儿畸形. 2.动脉导管关闭。3.羊水过少。( 三)新生儿方面:包括心室内出血,持续性肺动脉高压,新生儿出血性疾病如新生儿紫斑、结膜下出血等。但这些报道多为回顾性的调查或个例报道,有的长期量300mg/天。,孕期阿司匹林安全性,Slon等2前瞻性监测了50282例母体一新生儿配对资料,其中有14864 例于孕早期使用过阿斯匹林,未发现对胎儿有明显的致畸作用,而且不增加围产儿死亡率。,孕期阿司匹林安全性,有关资料报道，使用小剂量阿斯匹林( 50一150 mg/天 )后 新生儿窒息及围产儿死亡率、剖宫产率、产后出血率、过期产或早产率、胎儿畸形及新生儿出血性疾病发生率等与对照组无明显差异，血球
10、压积，血小板 计数及出凝血时间无明显改变。均认为孕期使用,小剂量阿斯匹林不会对 母婴产生不良影响，无明显副作用发生3 。,孕期阿司匹林安全性总结,阿司匹林孕期合理使用无明显副作用，且无致胎儿畸形现象。 很多学者认为为避免孕早期使用阿斯匹林可能产生的不利影响，最好在孕13周以后开始使用，可连续用至分娩结束 阿司匹林使血小板寿命期710天内聚集性减退，因此，为避免术中出血，硬膜外麻醉出血，术前需停用阿司匹林710天,联合环孢素治疗,环胞素(CsA)是一种免疫抑制剂，临床上主要用于肝肾以及心脏移植的抗排异反应，也可以用于一些免疫性疾病的治疗. 近来研究发现CsA在母胎免疫调节中可能起双重调节作用，既
11、可抑制妊娠失败中母体对胚胎抗原的免疫排斥,又可促进细胞滋养细胞生长、 运动及侵袭力，从而可能成为治疗URSA的有效药物。,联合环孢素治疗,据报道，CsA在有效剂量范围内可刺激早孕期细胞滋养细胞生长，细胞形态改变及侵袭力增加. 另外付锦华等在经强的松，阿司匹林，肝素静脉注射免疫球蛋白制品治疗皆失败的患者中，筛选了7例患者，然后选择性地加用了CsA治疗，其中3例配合治疗成功. 上述资料提示了CsA在治疗URSA可能具有广阔前景，但目前尚缺乏大样本的随机对照研究结果及深入研究，它的治疗前景还有待进一步的研究证实,围生期血液高凝状态诊断标准：,孕晚期凝血常规提示Fbg4.0 g/L，D- 二聚体 0.5 g/L； 血常规提示血小板3001012/L 和/或血红蛋白 130 g/L,参考文献,1、John RB,et al. Clin Obstet Gnecol, 1991, 34:251 2、Slone D, et al. Lancet, 1976;1:1373 3、Hauth JC,et al. Am J Obstet Gynecol, 1993,168:1083,
