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1、Hepatic Encephalopathy,南海人民医院急诊科,病案,男性、55岁、患乙型肝炎5年、近一年来腹 胀，腹围加大、当地医院诊断为肝硬化腹水、 常自服利尿剂，3天前赴宴会后出现黑便，每 天4-5次，软便，量约50ml/次，昨晚始出现神 志模糊，体查BP100/60mmHg 神志欠清， 能喊醒、不能正确回答问题、肝病面容，肝 掌，胸前可见蜘蛛痣，腹隆，拒按压，移动性 浊音阳性。该患者可能的诊断？,肝性脑病,（Hepatic Encephalopathy）,讲授目的和要求,1.掌握肝性脑病的临床表现、诊断、鉴别诊断和治疗原则 2.熟悉肝性脑病的病因、实验室检查 3.了解肝性脑病的发病机
2、制（氨中毒、氨、硫醇和短链脂肪酸的协同毒性作用、假神经递质及氨基酸不平衡学说等）,讲授主要内容,定义 病因和发病机制 临床表现 实验室和其他检查诊断和鉴别诊断治疗,定 义,肝性脑病：是由于急性或慢性肝功能衰竭或广泛门-体静脉分流所并发的大脑功能障碍，表现为神经和精神系异常症状和体征，涵盖多种临床综合征，包括：肝性昏迷、肝性昏迷先兆、轻微HE和慢性间歇性门-体分流性脑病。,病因和发病机制,各型肝硬化 门体分流手术 暴发性肝衰竭：重症病毒性肝炎中毒性肝炎药物性肝病 原发性肝癌和继发性肝癌 妊娠期急性脂肪肝 严重胆系感染,病 因,诱 因,消化道出血 继发感染如自发性腹膜炎、肺炎、尿路感染、菌血症 高
3、蛋白饮食 氮质血症 便秘 中枢神经系统抑制药物应用 利尿剂的应用 外科手术 电解质紊乱 饮酒和突然戒酒,病理生理基础：肝细胞功能衰竭和门体分流存在 氨中毒学说 -氨基丁酸/苯二氮卓（GABA/BZ）复合体学说 胺、硫醇和短链脂肪酸的协同毒性作用 假性神经递质学说 氨基酸失衡学说,发病机制,氨中毒学说,一、氨的形成和代谢 1、氨的形成 胃肠道：血循环弥散至胃肠道尿素经尿素酶分解（4g)，食物中的蛋白质被细菌的氨基酸氧化酶分解肾脏：肾小管上皮细胞、谷胺酰胺酶分解谷胺酰胺为氨 骨骼肌和心肌,NH4,NH3,H+,OH,+,2、氨的清除 肝脏：鸟氨酸代谢环形成尿素 脑、肝、肾：-酮戊二酸+NH3 谷氨
4、酸谷氨酸+NH3 谷氨酰胺 肾脏排氨：排尿素、排酸的同时也以NH4+ 形式大量排氨 肺：血氨过高时，肺部呼出少量,二、肝性脑病时血氨增加的原因 生成过多 清除减少：肝功能衰竭时清除能力降低门体分流氨绕过肝脏进入体循环,相关诱因对血氨的影响 摄入过多的含氮食物 低钾性碱中毒：促使NH3透过血脑屏障 低血容量与缺氧：致肾前性氮质血症，血氨增高，降低脑对氨毒的耐受性 消化道出血：肠腔内血液分解成氨 便秘：有利于毒性产物吸收 感染：增加组织分解产氨，加重氮质血症，缺氧和高热增加氨的毒性。肝病患者肠道细菌生长活跃、产氨增多 低血糖：脑内去氨活性降低、氨毒性增加 其他：镇静、催眠药抑制大脑呼吸中枢造成缺氧
5、。麻醉和手术增加肝、脑、肾的负担,三、氨对中枢神经的毒性作用 干扰脑的能量代谢、引起高能磷酸化合物浓度降低 抑制丙酮酸脱氢酶活性，影响乙酰辅酶A的生成，干扰脑的能量代谢 NH3 + -酮戊二酸 谷氨酸、谷氨酸 + NH3 谷胺酰胺合成酶 谷胺酰胺，消耗大量ATP、 -酮戊二酸，生成大量谷胺酰胺。谷胺酰胺可导致星形细胞肿胀、脑水肿 -酮戊二酸是三羧酸循环中重要的中间产物，缺少则脑细胞能量供应不足 谷氨酸是大脑重要的兴奋性神经介质 氨还直接干扰神经传导而影响大脑的功能,-氨基丁酸/苯二氮卓(GABA/BZ)复合体学说,GABA/BZ复合体,GABA,BZ,巴比妥类,氯离子进入 突触后神经元,神经传
6、导抑制,胺、硫醇和短链脂肪酸的协同毒性作用,肝臭,长链脂肪,蛋氨酸,意识障碍 肝性脑病,细菌,甲基硫醇,三甲基亚砜,短链脂肪酸,胺,细菌,假性神经递质学说,兴奋性神经递质,抑制性神经递质,去甲肾上腺素、 多巴胺、乙酰胆碱、 谷氨酸和门冬氨酸,-羟酪胺、苯乙醇胺,酪氨酸、苯丙氨酸,酪胺 苯乙胺,-羟化酶,脱氢酶,氨基酸代谢不平衡学说,芳香族氨基酸（AAA）：苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸 支链氨基酸（BCAA）：缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸 BCAA/AAA：正常3HE1 胰岛素肌肉分解BCAA BCAA与AAA竞争通过血脑屏障，AAA脑内5-NIAA大脑抑制,门-体性脑病概念,像氨、假性神经递质、芳香氨
7、基酸、氨基丁酸、二甲基硫化物、短链脂肪酸等与HE有关的因素主要来源于肠道，在肝内进行解毒消除，正常时不进入人体循环和脑组织，因而不造成危害。在急、慢性肝病时，由于肝细胞大量坏死或有效肝细胞总数明显减少，或存在着肝内或肝外的门-体侧枝循环，这些有害物质物质便绕过肝细胞，不被破坏，进入体循环，导致大脑功能障碍。,大脑紊乱,肝细胞病变,含氮类物质,临床表现,取决于： 原有肝病的性质 肝细胞损害的轻重缓急 诱因,HE的临床分类,急性HE：见于急性肝功能衰竭，明显肝功能受损，诱因不明显，无门体分流，有脑水肿，颅内压。起病数日即昏迷甚至死亡，可无前驱症状 慢性HE：门体分流性肝性脑病，由于门体分流和慢性肝
8、功衰所致。肝功能受损、明显PSS（肝门静脉短路），常见于LC（肝硬化）、门体分流手术后、TIPS（经皮穿刺开通门静脉）。以慢性反复发作性木僵和昏迷为突出表现，常有诱因 亚临床型HE：不同程度的肝功能受损、不同程度PSS、需神经心理测试 有门-体分流，无肝病：无实质性病变，反复发作或持续发作HE，少见，见于先天性门脉阻塞或纤维化，或分流手术后,HE的临床分期,根据意识障碍程度、神经系统表现及脑电图改变，分四期 I期（前驱期）：轻度性格改变和行为失常，扑翼样震颤，EGG多数正常（对称慢波） II（昏迷前期）：以意识错乱、睡眠障碍、行为失常为主，定向力和理解力均减退，对时、地、人的概念混乱，不能完成
9、简单的计算和智力构图，言语不清、书写障碍。多有睡眠倒错，精神症状。此期有明显的神经体征。腱反射亢进、肌张力增高、锥体束征阳性，扑翼样震颤存在，EGG有特征性改变（对称慢波/三相慢波）,III期（昏睡期）：昏睡和精神错乱为主，大部份时间呈昏睡状态，但可唤醒。肌张力增高、四肢被动运动常有抵抗力。锥体束征阳性，扑翼样震颤存在，EGG异常（三相慢波） IV期（昏迷期）：神志完全丧失，不能唤醒。浅昏迷、深昏迷。扑翼样震颤无法引出，EGG明显异常（极慢波）以上各期的分界不很清楚，前后期临床表现可有重叠,精神神经综合征：,神经上：,轻微性格、行为改变,精 神 错 乱,嗜睡、昏迷,肌张力增高，腱反射亢进和扑翼
10、样震颤。,精神上：,急性肝性脑病-急性肝功能衰竭表现慢性肝性脑病-肝硬化或门体分流,原发肝病表现,实验室和其他检查,血氨：慢性HE多，急性多正常 脑电图检查：节律变慢，47次/秒的波或三相波，也有13次/秒的波 诱发电位：有视觉诱发电位（VEP）、听觉诱发电位（AEP）和躯体感觉诱发电位（SEP）。SEP价值较大 心理智能测验：对于诊断早期HE包括亚临床HE最有用，常用数字连接试验和数字符号试验 影像学检查：急性者可发现脑水肿；慢性者可有脑萎缩 其他：血氨基酸测定、血气分析等。,诊断和鉴别诊断,主要诊断依据 严重肝病和/或广泛门体分流 精神错乱、昏睡或昏迷 肝性脑病的诱因 明显的肝功能损害或血
11、氨增高 扑翼样震颤和典型的脑电图改变有重要参考价值。心理智能测验可发现亚临床肝性脑病 鉴别诊断：与精神病和其他可引起昏迷的疾病相鉴别（酒精性脑病、低钠综合症、肝豆状核变性、器质性精神病等）,治疗原则,仔细确定和治疗诱发因素 抑制肠内细菌，减少来至肠道有害物质如氮等的产生和吸收 维持各脏器功能 一些影响神经传递的物质可适当选用，但作用有限 治疗方案应根据不同病情制定,治 疗,一、消除诱因 禁用麻醉、镇痛、催眠、镇静类药物，必要时可用东莨菪碱、异丙嗪 及时控制感染及上消化道出血 避免快速和大量、排钾利尿和放腹水 纠正水、电解质和酸碱平衡失调,二、减少肠内有毒物的生成和吸收 饮食：开始数日禁食蛋白质
12、，以碳水化合物为主，加用必需氨基酸。神清后逐步增加蛋白质至2040g/d，以植物蛋白最好 灌肠或导泻：清除肠内积食、积血生理盐水或弱酸性溶液灌肠33%硫酸镁3060ml导泻乳果糖灌肠：首选 抑制细菌生长：抗生素应用乳果糖口服：3060g/d，分3次,三、促进有毒物质的代谢清除，纠正氨基酸代谢的紊乱降氨药物：鸟氨酸门冬氨酸：20g/d谷氨酸钾、谷氨酸钠（效果短暂，可造成碱血症，建议淘汰）盐酸精氨酸：1020g（纠正碱中毒时可用) GABA/BZ复合体受体拮抗药：氟马西尼 支链氨基酸 人工肝,四、肝移植 五、其他对症治疗 纠正水、电解质和酸碱平衡失调 保护脑细胞功能 保持呼吸道通畅 防治脑水肿,HE 的治疗流程,预 后,诱因明确且易消除者预后较好 肝功能较好的门体性脑病预后较好 肝功能差者预后较差 暴发性肝功能衰竭所致的HE预后最差,复习思考题,1.肝性脑病的常见诱因有哪些？ 2.肝性脑病各期的临床特点。 3.肝性脑病诊断的主要依据。 4.肝性脑病的治疗原则。 5.氨在肝昏迷的发病中对中枢的毒性作用主要有哪些？ 6.肝昏迷治疗使用乳果糖的机制是什么？,
