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1、药物化学,第二十九讲,第七章 抗肿瘤药,3, 肿瘤是机体在各种致癌因素作用下，局部组织的细胞异常增生而形成的新生物，常表现为局部肿块。肿瘤细胞具有异常的形态、代谢和功能。它生长旺盛，常呈持续性生长。,肿 瘤,抗肿瘤药,4,致癌 因素,化学因素,物理因素,生物因素,致癌因素,1.病毒 2.细菌 3.霉菌,抗肿瘤药,5,医学家根据肿瘤对人体的危害程度将其分成两大类：良性肿瘤和恶性肿瘤。 来源于上皮组织的恶性肿瘤叫“癌“，来源于间叶组织（包括结缔组织和肌肉）的恶性肿瘤叫“肉瘤“。通常所讲的“癌症“指的是所有的恶性肿瘤，包括“癌“与“肉瘤“等。,抗肿瘤药,6,全世界每年新发病例约1000万，死亡者高达
2、700万；我国每年新发病例约200万，死亡将近140万人，且男性比女性高65 ；多集中在胃、肝、肺、食管、子宫和乳腺（女）等部位,恶性肿瘤与癌症,抗肿瘤药,7,肿瘤的临床治疗方法,传统治疗手段 外科治疗 放射治疗 化学治疗（药物治疗） 中医治疗新方向 生物治疗：免疫治疗 基因治疗：将目的基因、抑癌基因导入靶细胞,根据肿瘤性质、发展程度和全身状态选择合适的治疗方法,抗肿瘤药,8,抗肿瘤药的分类,细胞增殖周期（cell cycle of proliferation）,细胞从一次分裂结束起到下一次细胞分裂完成止叫细胞的增殖周期。,一、按细胞增殖周期分类,抗肿瘤药,9,增殖周期中的细胞分期G1期： D
3、NA合成前期；S期： DNA合成期；G2期： 分裂前期；M期： 分裂期。,抗肿瘤药,10,细胞增殖周期及药物作用示意图,抗肿瘤药,11,细胞周期非特异性药物 可杀灭各期细胞 作用快、强 剂量反应曲线接近直线,细胞周期特异性药物 对某一期细胞敏感 作用慢、弱 剂量反应曲线为渐进线,抗肿瘤药,12,1.破坏DNA结构和功能的药物2.干扰核酸生物合成的药物3.嵌入DNA干扰转录RNA的药物4.影响蛋白质合成的药物5.影响体内激素平衡的药物,二、按照作用靶点和作用机制分类,抗肿瘤药,13,三、按作用原理和来源分类,抗肿瘤药,1.生物 烷化剂,3.抗代谢物,6.激素及其他,4.抗肿瘤 抗生素,5.抗肿瘤
4、植物 药有效成分 及其衍生物,2.抗肿瘤金属 铂类配合物,14,第一节 生物烷化剂 （Bioalkylating Agents）,使用最早的一类抗肿瘤药物，能在体内与生物大分子发生烷基化反应，属于细胞毒类药物。,生物烷化剂,15,作用机制,生物烷化剂在体内能形成碳正离子或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与细胞中的生物大分子（DNA、RNA、酶）中含有丰富电子的基团（如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等）发生共价结合，使其丧失活性或使DNA分子发生断裂，导致肿瘤细胞死亡。,抗肿瘤活性强，选择性低。 为细胞周期非特异性药物。,生物烷化剂,16,按化学结构分类,氮芥类,乙撑亚胺类,甲磺酸酯及多元
5、醇类,亚硝基脲类,三嗪和肼类,生物烷化剂,17,1.1 氮芥类生物烷化剂 （Nitrogen mustards）,氮芥类药物的发现,芥 子 气, 1822年，发现芥子气。一战后期，德国首先作为化学武器使用。 在纯液态时是一种略带甜味的无色油状液体，但工业品呈黄色或深褐色，并有芥末味。 芥子气又称硫芥，是糜烂性毒剂，它能直接损伤组织细胞，引起局部炎症，吸收后能导致全身中毒。正常条件下，仅0.2毫克升的浓度就可使人受到毒害，在神经性毒剂出现之前，它有“毒剂王”之称。 对淋巴癌有治疗作用。但由于对人的毒性太大，不可能作为药用而在此基础上发展出氮芥类抗肿瘤药。,生物烷化剂,18, 1935年，合成氮芥
6、。 氮芥类是-氯乙胺类化合物的总称。,R=脂烃基，称为脂肪氮芥 R=芳烃基，称为芳香氮芥,通式：,生物烷化剂,19,氮芥类药物作用机制 I,R=脂烃基 脂肪氮芥的氮原子碱性较强，在游离状态和生理pH（7.4）时，易和位的氯原子作用生成高度活泼的乙撑亚铵正离子（aziridinium ion）。乙撑亚铵正离子为亲电性的强烷化剂，极易与细胞中的亲核中心起烷化反应。脂肪氮芥的烷化历程为SN2反应，反应速率取决于烷化剂和亲核中心的浓度。脂肪氮芥为强烷化剂，抗瘤谱广，选择性差，毒性大。,鸟嘌呤,乙撑亚铵正离子,鸟嘌呤,交联DNA,20,氮芥类药物作用机制II,R=芳烃基 芳香氮芥由于氮原子的孤对电子和苯
7、环产生共轭作用，使氮原子碱性较弱，不能象脂肪氮芥那样生成环状乙撑亚铵正离子，而是失去氯离子生成碳正离子中间体，再与细胞中的亲核中心起烷基化反应。芳香氮芥的烷化历程为SN1反应，反应速率取决于烷化剂的浓度。芳香氮芥氮原子碱性较弱，烷基化能力较低，抗肿瘤活性较弱，毒性较低。,交联DNA,鸟嘌呤,鸟嘌呤,碳正离子,21,氮芥类药物的化学合成途径,氮芥类药物中都含有-氯乙胺结构，一般都是通过由二乙醇胺为原料进行氯代而合成得到。,生物烷化剂,22,氮芥类生物烷化剂的代表药物,生物烷化剂,23,结构和命名,N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺盐酸盐,2,1,N-Methyl-N-(2-chloroet
8、hyl)-2-chloroethyl amine hydrochloride,生物烷化剂,24,理化性质,1.稳定性,在水溶液中很不稳定。在pH7以上的水溶液发生水解而失活。,氮芥的水溶液注射剂pH应在35之间。,生物烷化剂,25,临床用途,第一个在临床中使用的抗肿瘤药，仅对恶性淋巴瘤有效，选择性差，毒性很大。,生物烷化剂,26,为了提高氮芥类药物的选择性，降低毒副作 用，试验并研究了多种方法。,制成芳香氮芥，或者将N原子氧化形成氮氧化物，从而减小氮原子上电子云密度，降低其活性，提高选择性。,O,氧氮芥,生物烷化剂,27,应用氨基酸、嘧啶、甾体激素作载体，提高肿瘤组织的药物浓度。,苯丙氨酸,生
9、物烷化剂,28, 将氮芥基团磷酰化，由于磷酰基的吸电子作用，使其成为体外无活性的前药。从中筛选出环磷酰胺(cyclophospha mide)是目前广泛应用的氮芥类药物。,生物烷化剂,29,生物烷化剂,30,N，N-bis(2-chloroethyl)tetrahydro-2H -1,3,2- oxazaphosphorin-2-amine-2-oxide monohydrate,P-N，N-双（-氯乙基）-1-氧-3-氮-2-磷 杂环己烷-P-氧化物一水合物,H2O,结构和命名,2,1,3,4,5,6,生物烷化剂,31,合成路线,二乙醇胺,氮芥磷酰二氯,3-氨基丙醇,环磷酰胺,生物烷化剂,3
10、2,稳定性：水溶液（2%）在pH4.06.0时，磷酰氨基不稳定，加热时更易分解，而失去生物烷化作用。,理化性质,33,环磷酰胺是一个前药，由于氮芥部分上连有一个吸电子的环状磷酰基，降低了烷基化的能力，体外几乎无抗肿瘤活性，进入体内后经肝脏活化发挥作用。,体内代谢,生物烷化剂,34,开环的醛基化合物,环磷酰胺的代谢活化过程,可能会引起膀胱毒性,生物烷化剂,35,临床用途,环磷酰胺抗瘤谱较广，毒性较其他氮芥类药物小。对淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤等均有效。,生物烷化剂,36,在环磷酰胺的基础上，将环外氮原子上的一个氯乙基移至环上的氮原子上得到异环磷酰胺。 异环磷酰胺也是前药，体外无活性，需在体内经
11、代谢活化后发挥药效。体内代谢途径与环磷酰胺相似。,环磷酰胺,异环磷酰胺,生物烷化剂,药物化学,第三十讲,主讲教师：孙薇 学时：56,38,1.2 乙撑亚胺类生物烷化剂（aziridines）,氮芥类药物是通过在体内转变成乙撑亚胺中间体发挥烷化剂作用，因此合成了一系列乙撑亚胺的衍生物。最早用于临床的是三乙撑三聚氰胺（triethylenemelamine，TEM），其治疗作用和毒性与盐酸氮芥相似。,TEM,生物烷化剂,39,塞替派（thiotepa）在体内代谢成替派(tepa)而发挥作用，可以把塞替派看成是替派的前药。临床用于治疗乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌和消化道癌等。,X=O 替派 X=S 塞替派
12、,生物烷化剂,40,1.3 甲磺酸酯及多元醇衍生物 （methanesulfonates and hexitol derivatives）,甲磺酸酯是较好的离去基团，生成碳正离子可与生物大分子发生亲核取代反应进行烷基化，毒害肿瘤细胞。经研究发现，具有1-8个次甲基的双甲磺酸酯具有抗肿瘤活性。其代表药物是白消安（busulfan,又称马利兰myleran），具有强烷基化性能，临床用于慢性粒细胞白血病的治疗。,白消安,生物烷化剂,41,结构和命名,1，4-丁二醇二甲磺酸酯,1，4-Butanediol dimethanesulfonate esters,生物烷化剂,42,理化性质,本品在碱性条件下
13、水解生成丁二醇，再脱水生成具有乙醚样特臭的四氢呋喃。,生物烷化剂,43,作用机制,1、甲磺酸酯是较好的离去基团，生成碳正离子可与生物大分子发生亲核取代反应进行烷基化，使DNA分子发生交联。,2、白消安可以和氨基酸及蛋白质中的-SH发生反应，从其分子中除去S原子。,生物烷化剂,44,临床应用的多元醇类药物主要是卤代多元醇，这类药物进入体内后会脱去卤化氢形成双环氧化合物而产生烷化作用。如二溴甘露醇(dibromomannitol，DBM)、二溴卫矛醇(dibromodul- cilol，DAG)等。,DBM,DAG,生物烷化剂,45,1.4 亚硝基脲类 （nitrosoureas）,此类药物由于-
14、氯乙基的存在，有较强的亲脂性，易通过血脑屏障进入脑脊液，适用于脑瘤、转移性脑瘤、中枢神经系统肿瘤和恶性淋巴瘤。主要副作用为迟发性骨髓抑制。,生物烷化剂,46,N-亚硝基的存在使该氮原子与邻近羰基之间的键变得不稳定，在生理pH条件下发生分解，生成亲核试剂，破坏DNA的结构。,生物烷化剂,47,卡氮芥,BCNU,1,3-双(2-氯乙基)-1-亚硝基脲,N,N-Bis(2-chloroethyl)-N-nitrosourea,代表药物：卡莫司汀（carmustine）,结构和命名,2,1,3,N,N,生物烷化剂,48,亚硝基脲类药物的合成,氨基乙醇,脲,噁唑烷酮中间体,生物烷化剂,49,达卡巴嗪,盐
15、酸丙卡巴肼,1.5 三嗪和肼类 （triazeroimidazoles and hydrazines ）,生物烷化剂,50,小结：,生物烷化剂,氮芥类：盐酸氮芥、环磷酰胺,乙撑亚胺类：塞替派、替派,甲磺酸酯及多元醇衍生物：白消安,亚硝基脲类：卡莫司汀,三嗪和肼类,生物烷化剂,51,三、按作用原理和来源分类,抗肿瘤药,1.生物 烷化剂,3.抗代谢物,6.激素及其他,4.抗肿瘤 抗生素,5.抗肿瘤植物 药有效成分 及其衍生物,2.抗肿瘤金属 铂类配合物,52,抗肿瘤金属铂配合物 （platinum coordination complexes）,金属铂配合物能使肿瘤细胞DNA复制停止，阻碍细胞分裂
16、。 顺铂 (顺氯氨铂，cisplatin)是最早用于临床的金属铂配合物抗肿瘤药。,顺铂,抗肿瘤金属铂配合物,53,1961年，物理学家罗森保无意中将细菌培养液放入装有铂电极的电场中，发现细菌发生很大的变化。从而进行进一步探索，发现了顺铂的生物学作用。,抗肿瘤金属铂配合物,54,代表药物：顺铂 （cisplatin）,顺铂现已成为全球广泛应用的抗肿瘤药物之一，每年的销售额达5亿美元。,抗肿瘤金属铂配合物,55,理化性质,稳定性：,性状：亮黄色或橙黄色的结晶性粉末,1、加热至170，顺式反式，溶解度 降低;,抗肿瘤金属铂配合物,56,2、加热至270 ，熔融，分解成金属铂； 3、水溶液不稳定：,低聚物在0.9%氯化钠溶液中不稳定，可迅速完全转化为cisplatin，因此临床上不会导致中毒危险。,抗肿瘤金属铂配合物,
