医学甲亢肝损害包建东

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1、Graves病和肝损害,肝损害,病例基本情况,男性，35岁 就诊原因：2011年2月因“发现颈部增粗1月，心悸多汗2周”至我院门诊，食欲稍增加、大便次数23次，体重无明显减轻 既往病史、家族史等：既往有饮酒史、脂肪肝病史；否认慢性肝炎史，否认药物过敏史，否认家族性甲状腺疾病史,神清，精神可 双眼无突出 甲状腺III肿大，双侧未闻及血管音，质软，未及结节 HR 100次/分 手震颤（+）,临床体征,甲状腺功能 FT3 12.64 pmol/L （2.80-7.10） FT4 35.70 pmol/L（11.46-23.17） TSH 0.001 IU/ml（0.35-5.50） TRAb 20.

2、5（1.75U/L）；TPOAb 76 U/L（034 IU/ML） 血常规正常,生化检查,B超双侧甲状腺弥漫性增大，血流丰富 。甲状腺上动脉流速：左95cm/s、右82cm/s,影像学检查,综上所述，患者被诊断为Graves甲亢,能立刻开始用药么？,Q,甲亢性肝损害的定义及发生机制,Graves病可累及包括肝脏在内的全身多个器官，引起肝肿大，肝功能异常甚至发生黄疸、肝硬化等，统称为甲亢性肝损害 发生机制 甲状腺激素的直接毒性作用 甲亢高代谢导致肝脏相对的缺氧和肝脏营养不良 心力衰竭及感染、休克 甲亢不同程度影响肝内各种酶的活力,1.张晓霞. 标记免疫分析与临床, 2004; 11(3): 1

3、45-147 2. 张芳, 等. 中国医学研究与临床, 2008; 6(8): 49-54,甲亢性肝损害发生率高,1268例甲亢患者进行的分析，其中503例患者合并甲亢性肝损害，其中甲亢性肝损害的发生率为39.7%1 文献报道的甲亢性肝损害发生率为45%-90%2,甲亢性肝损害的发生率为39.7%,1.张晓霞. 标记免疫分析与临床, 2004; 11(3): 145-147 2. 张芳, 等. 中国医学研究与临床, 2008; 6(8): 49-54,甲亢性肝损害患者相关生化学指标均显著升高,张晓霞. 标记免疫分析与临床, 2004; 11(3): 145-147,N=503,肝损害的发生率随

4、甲亢病程的延长而增加,病程6个月的肝损害患者占整体肝损害的 69.0%,69.0%,31.0%,病程6个月,张晓霞. 标记免疫分析与临床, 2004; 11(3): 145-147,病程6个月,甲亢性肝损害的发生率随年龄增加而增加,张晓霞. 标记免疫分析与临床, 2004; 11(3): 145-147,初诊为甲亢的患者应行基线肝功能检查， 以指导合理用药,肝功能 ALT 94 IU/L（444） AST 72 IU/L（1042） ALP 160 IU/L（40120） r-GT 76 IU/L （764） 总胆红素 23.1mol/L（3.425.1） 间接胆红素 19.1mol/L（02

5、0） 白蛋白39g/L（3255）,患者肝功能检查,此例Graves甲亢患者被诊断为合并肝功能异常,为进一步排除肝脏本身疾病， 复查HAV-IgM阴性；HBV全套：HBSAb(+)，余阴性；HCV病毒指标阴性；抗HEV-IgG阴性；HEV-IgM阴性 腹部B超提示轻度脂肪肝,Graves甲亢诊断明确，据上述检查考虑 肝功能异常可能是由于甲状腺毒症导致肝功能异常,患者肝脏功能的进一步排查,对Graves甲亢合并肝功能异常的患者应 如何合理选择甲亢治疗药物？,Q,不同的甲亢治疗药物诱发不同的肝损害,1. Malozowski S, Chiesa A. J Clin Endocrinol Metab

6、, 2010; 95(7): 3161-3163 2. Aydemir S, et al. Int J Clin Pract, 2005; 59(11): 1304-1308,PTU肝毒性发生率显著高于MMI,Werner MC, et al. The American Journal of the medical sciences, 1989; 297(4): 216-219,MMI诱导肝损伤多为轻度，而PTU多为重度,Rivkees SA, Szarfman A. J Clin Endocrinol Metab, 2010; 95: 3260-3267,PTU是美国第三位导致患者肝移植的药

7、物,对美国器官共享网（UNOS）数据库中1990-2002年间270例药物诱导急性肝坏死的肝移植受者进行Cohort分析,PTU诱导肝移植占整体药物诱导肝移植的 9.5%,Russo Mw, et al. Liver Transplantation, 2004; 10(8): 1018-1023,不同年龄段，PTU诱发的重度肝损害发生率,Rivkees SA, Szarfman A. J Clin Endocrinol Metab, 2010; 95: 3260-3267,重度肝损害包括：血氨异常、血氨升高、肝昏迷、肝坏死、肝炎、肝功能衰竭、急性肝炎、爆发性肝炎、急性肝功能衰竭、肝细胞损害、高

8、氨血症、血氨过多性脑病、肝移植、肝性脑病、肝毒性和亚急性肝功能衰竭,使用PTU后接受肝移植的患者中儿童占30%,Rivkees SA, Mattison DR. Int J Pediatr Endocrinol. 2009; 2009: 132041,根据OPTN和UNOS数据库对1990-2007年中23例PTU相关肝移植受者进行分析，其中儿童占30%,没有MMI相关的肝移植事件发生，无论儿童或是成人,PTU相关肝移植患者中儿童占 30%,不同年龄段，MMI的重度肝损害发生率均低于PTU,Rivkees SA, Szarfman A. J Clin Endocrinol Metab, 201

9、0; 95: 3260-3267,重度肝损害包括：血氨异常、血氨升高、肝昏迷、肝坏死、肝炎、肝功能衰竭、急性肝炎、爆发性肝炎、急性肝功能衰竭、肝细胞损害、高氨血症、血氨过多性脑病、肝移植、肝性脑病、肝毒性和亚急性肝功能衰竭,FDA对PTU的安全性提出黑框警告！,如甲巯咪唑、放射性碘或外科手术不耐受的患者，可选择使用丙硫氧嘧啶。 因已观察到在妊娠早期使用甲巯咪唑会引起先天畸形，所以丙硫氧嘧啶可用于妊娠早期3个月或仅仅在妊娠前使用。,FDA药物不良事件报告系统,1969-2009年间报告的重度肝损害病例数,建议,予以忌碘饮食 赛治15mg qd ，护肝片4片 tid因患者肝酶指标升高，未超过标准值

10、的三倍，考虑给予保肝治疗的同时行抗甲状腺药物治疗 由于PTU可能导致肝酶升高，故选用赛治（甲巯咪唑）进行药物治疗 康忻5mg qd 二周复查肝功能+血常规,患者治疗处方,2周后： 肝功能水平：肝酶水平略有下降 (ALT 72 IU/L；AST 60 IU/L；ALP 152 IU/L；r-GT 65IU/L； 总胆红素 19.6mol/L；间接胆红素 15.5mol/L； 白蛋白37g/L） 1月后： 患者自觉症状较前略好转 甲状腺功能：FT3 8.24pmol/L；FT4 20.04pmol/L；TSH 0.001IU/ml 肝功能：ALT 60 IU/L；AST 35 IU/L；AKP 1

11、50 IU/L；r-GT 61 IU/L； 总胆红素 15.2mol/L；间接胆红素 13.4mol/L；白蛋白38g/L继续赛治15mg qd，维持保肝治疗；继续每月随访甲功，每两周随访肝功,剂量调整,1月后： 甲状腺功能恢复到正常水平 肝酶水平恢复正常 赛治逐步减量、停保肝药 每2月据甲功水平调整药量，适时增加优甲乐维持甲功在正常水平,剂量调整,药物性肝损害如果发生，如何处理？,Q,病例,基本情况：女性，33岁 就诊原因：2011年3月因“怕热多汗，一月内体重下降3kg”于外院诊治。T3、T4、FT3、FT4均升高、TSH降低，肝功能、血常规正常。给予他巴唑10mg tid+普奈洛尔 10

12、mg tid。服药3周来我院诊治 既往病史、家族史等：患者否认家族甲状腺疾病史，否认药物过敏史,查体,神清 眼球无外突 甲状腺II肿大，双侧未闻及血管音，质软，未扪及结节 HR 120次/分 手震颤（+）,生化检查,甲状腺功能： FT3 9.90pmol/L （2.80-7.10） FT4 29.25pmol/L（11.46-23.17） TSH 0.001 IU/ml（0.35-5.50） TRAb 11.2 （1.75U/L）TPOAb 28 U/mL（0-34） 肝功能：ALT 138 IU/L（444U/L）、AST 94 IU/L（1042）、ALP 172 IU/L（40120）、

13、r-GT 98 IU/L（764）、总胆红素19.6umol/L （3.425.1）、间接胆红素15.4umol/L （0-6.8） 血常规正常,影像学检查,B超提示双侧甲状腺弥漫性增大，血流丰富,诊断,Graves 甲亢 药物性肝损害（他巴唑）,患者肝酶指标升高，该采取什么措施？,是否立刻停药？,Q,药物性肝损害的诊断,ATD引起的肝损害多见于用药后3个月内 有文献报道，最早服药1天内发生，最长可在1年后发生,药物性肝损害的诊断,（1）亚临床肝损害 病人无相应的症状，仅有肝功能异常，ALT升高幅度为正常上限的3倍以内，持续时间较短 其发生率高达30% （2）显著肝损害病人常有相应症状，如厌食

14、、恶心、呕吐、右上腹痛、黄疸，症状虽无特异性，但与肝损害有关。实验室检查肝功能持续明显异常，多为进行性加重,不需停药，可减少剂量继续治疗 保肝 密切观察肝功能情况，若进行性恶化则立即停药,ATD致肝功能受损的治疗 （亚临床肝损害）,首诊处方,给予抗甲状腺药物等治疗，赛治15mg qd +维生素B4 30mg qd+美托洛尔 25mg qd+护肝片4片tid 每二周复查肝功能+血常规 每月根据甲状腺功能水平调整药物剂量,患者肝酶指标升高在标准值3倍以内，为亚临床肝损害。 故先将他巴唑10mg tid改为赛治15mg qd，同时进行保肝治疗，并密切随访肝功能状况,根据生化水平判断，患者肝功能指标较

15、前有明显下降 因此继续维持赛治15mg qd，及口服保肝药治疗，密切观察肝功能,二周后复诊,监测肝功能：ALT 72 IU/L AST 65 IU/L ALP 160IU/L 总胆红素 17.6umol/L 间接胆红素 14.1umol/L,二周后复诊,监测肝功能 ALT 52 IU/L AST 35 IU/L ALP 168 IU/L 总胆红素 13.6umol/L 间接胆红素 10.1umol/L 甲状腺功能 FT3 6.78pmol/L （2.80-7.10） FT4 20.05pmol/L（11.46-23.17） TSH 0.05 IU/ml（0.35-5.50）,患者经过保肝治疗后

16、肝功能恢复正常，因此继续进行抗甲状腺药物治疗，至TSH正常或高于正常后减量,停药 肝损害的治疗 全身支持疗法及保肝治疗 短期应用激素，其依据是可能存在的免疫或变态反应 急性肝衰竭有肝移植成功者的报道 甲亢的治疗 受体阻制剂改善甲亢症状 因抗甲药物间可能存在交叉过敏反应，不主张换用另一种药物 放射性碘或手术，以放射性碘治疗为首选,ATD致肝功能受损的治疗 （显著性肝损害）,显著性肝损停药后多数病人肝功能恢复；少数由于停药太晚或肝损害过重，病情仍持续进展，最终死于肝衰竭,总 结,甲亢患者常伴发甲亢性肝损害，抗甲状腺药也会引起药物性肝损害，因此须在处方前评估患者的基线肝功能 甲亢性肝损害可通过抗甲药物治疗后，肝功能逐渐恢复正常 针对不同年龄段，PTU诱导的重度肝损害发生率均高于MMI，尤其是儿童 FDA对PTU的安全性提出黑框警告，建议仅对妊娠甲亢和甲亢危象患者首选PTU 使用抗甲药物后，出现亚临床肝损害时可在密切监控肝功下，降低抗甲药物剂量并加用保肝药；显著性肝损害须立即停药，并采取相应措施,