结肠癌的治疗

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1、结肠癌的治疗,之辅助治疗篇山大二院 晋刚,结肠癌的术后辅助治疗,结肠癌5年生存率：期93.2%，A期84.7%，B期72.2%，A期83.4%，B期63.1%，C期44.3%，期8.1%,II期病人送检淋巴结数目与生存的关系（ I NT-0089的再分析）,术后月,如果 10个送检淋巴结，则诊断效力降低,Phase III MOSAIC,R,FOLFOX4,LV5FU2 (de Gramont),6 months (12 Cycles),2,236 pts 148 Centers 20 Countries,MOSAIC 2005 ASCO的4年DFS结果,0,0,20,40,60,80,100

2、,无疾病生存 (%),HR 95% CI: 0.77 0.650.90,6.6%,FOLFOX4 279/1123 (24.8%),LV5FU2 345/1123 (30.7%),月,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,p0.001,4年无疾病生存 (2005 ASCO) II 期与III 期病人,QUASAR: Adjuvant vs. Observation in Stage II CRC,150 centers in 17 countires, 3239 pts.,Uncertain Indication,Observation 1617,5-FU (370

3、mg/m2) with low dose FA, 1622,-Large randomized trial -Pragmatic trial,QUASAR临床试验单药5-Fu治疗期结肠癌术后患者，生存期的分析显示：生存率改善小（p=0.04）但有统计学意义。只有少部分病人获益，如果能选出从辅助化疗获益的病人，那么大部分病人就避免了不必要的化疗。,高危的II期病人指至少含以下一项,T4 组织学分级差（3或4级） 肠梗阻 T3伴有局部穿孔或封闭 切缘不确定或阳性 脉管侵犯 淋巴结活检数量不足12个,含奥沙利铂方案,NSABP C-07,FU 500+LV 500 weekly x 6 every

4、8 weeks x 3,FU 500+LV 500 weekly x 6 every 8 weeks x 3 + Oxaliplatin 85 weeks 1, 3 & 5 of each 8 week cycle,R,N = 2492Primary endpoint: 3-year DFS,NSABP C-07 Trial (FLOX vs. FU/LV) 3-year Disease-free Survival,p 0.004 HR: 0.79 0.67 0.93,21% Risk Reduction,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1,0,1,2,3,4,Ev # 3-yr DF

5、S FLOX 272 76.5% FU/LV 332 71.6%,C-07 and MOSAIC 3-yr DFS: Stage II and III,含卡培他滨方案,X-ACT研究是一项非劣效性研究，纳入的期结肠癌患者随机分配到口服希罗达组(1004例)和静注5-FU/LV组(983例,Mayo方案)。研究的主要目的是验证在结肠癌辅助治疗中,希罗达组治疗的无疾病生存(DFS)至少与推注5-FU/LV相当。次要终点包括无复发生存(RFS)、OS和安全性。 由此证明，希罗达改善无病生存率和总体生存率与5-FU/LV相似。,ITT 人群,X-ACT研究7年数据更新： 希罗达改善无病生存率和总体生存

6、率,Twelves C, et al. ASCO GI 2008. Abstract 274.,HR=0.86 (95% CI: 0.741.01) 优效性检验 p=0.06,5年OS 卡培他滨(n=1 004) 71.4% 5-FU/LV(n=983) 68.4%,NO16968 研究是一项评价XELOX（口服希罗达联合静脉滴注奥沙利铂）与5-FU/LV（常规静脉内注射化疗药物5-氟尿嘧啶/亚叶酸）作为期（早期）结肠癌患者术后辅助治疗疗效的开放性、随机临床研究。 该研究共招募1886名期结肠癌患者，在29个国家的226个研究中心同时开展。 该研究的主要终点是证明XELOX相对于5-FU/LV

7、在无病生存率方面显示出的优效性。次要终点包括对不同治疗组总体生存期、无复发生存期、安全性。,未化疗或放疗 III 期结肠癌 切除术后8 周 N=1886,n=944,n=942,随机化,辅助 XELOX vs 5-FU/LV: NO16968 (XELOXA) III 期试验研究设计,主要研究终点t: 优效性检验DFS 次要研究终点: RFS, OS, 耐受性,推注 5-FU/LV (6 月) Mayo Clinic n=664 或 Roswell Park n=278,XELOX (6 月) 希罗达 1000mg/m2 bid d114 奥沙利铂d1 q3w 8 个周期,Schmoll et

8、 al. JCO 2007 Haller et al. ESMO/ECCO 2009,XELOX显著提高5年DFS,XELOX,5-FU/LV,1.0,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,0,1,2,3,4,5,6,年,ITT人群,4年差异: 6.1%,5年差异: 6.3%,3年差异: 4.5%,70.9% 68.4%,3年DFS,66.5% 62.3%,4年DFS,5年DFS,59.8%,66.1%,生存概率,Haller et al. Eur J Cancer Suppl 2009;7:4(Abst 5LBA),HR=0.80(95%CI:0.69-0.93) P=0.0045,XEL

9、OX显著提高 RFS,ITT 人群,1.0,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,0,1,2,3,4,5,6,XELOX,5-FU/LV,72.1% 69.7%,3年RFS,67.5% 63.3%,4年RFS,5年RFS,60.9%,67.8%,HR=0.78 (95% CI: 0.670.92) p=0.0024,4年差异: 6.4%,5年差异: 6.9%,3年差异：4.6%,年,生存概率,Haller et al. Eur J Cancer Suppl 2009;7:4(Abst 5LBA),XELOX具有提高 OS 的趋势,ITT population,1.0,0.0,0.2,0.4,

10、0.6,0.8,0,1,2,3,4,5,6,XELOX,5-FU/LV,5年差异: 3.4%,HR=0.87 (95% CI: 0.721.05) p=0.1486,年,77.6%,5年OS,74.2%,生存概率,Haller et al. Eur J Cancer Suppl 2009;7:4(Abst 5LBA),最佳辅助化疗方案,FOLFOX XELOX LV/5-Fu 卡培他滨,对于辅助化疗，目前没有任何证据显示可以联合任何分子靶向药物。,1、术后分期的判断 2、根据分期选择最佳治疗方法 3、选择最佳化疗方案,复发转移结肠癌治疗,分子靶向治疗的选择,Crystal：无进展生存期分析,P

11、rogression-free survival time (months),PFS estimate,1.0,HR = 0.851; 95% CI = 0.726-0.998,Stratified log-rank p-value = 0.0479,8.9 mo,8.0 mo,1-year PFS rate 23% vs 34%,2007.ASCO annual meeting .Abstract No.4000,总生存的分层分析(wK-ras),有七个月的差距！,OPUS研究(II期): K-ras 野生型数据更新,Bokemeyer et al. ECCO-ESMO 2009 (abst

12、ract No. 6079),转移性结直肠癌一线治疗 COIN研究(III期)： 西妥昔 XELOX/FOLFOX,Continuous* XELOX 或 FOLFOX,Arm A,R,一线治疗 mCRC ( 2445例),Arm B,Continuous XELOX or FOLFOX + 西妥昔,Arm C,Intermittent* XELOX 或 FOLFOX,65% XELOX; 35% FOLFOX (根据患者或医生的选择),主要终点: OS优效性（K-ras 野生型患者）,Maughan, et al. ECCO-ESMO 2009 (abstract No. 6LBA),K-r

13、as 野生型患者疗效,*Odds ratio,Maughan, et al. ECCO-ESMO 2009 (abstract No. 6LBA),1.00 0.75 0.50 0.25 0,生存,时间(月),野生型患者 PFS,ITT analysis,No. at risk Arm A Arm B,0,6,12,18,24,30,36,42,367 361,245 249,92 103,41 42,18 22,11 9,6 6,1 0,Maughan, et al. ECCO-ESMO 2009 (abstract No. 6LBA),Arm A (XELOX/FOLFOX) Arm B

14、(XELOX/FOLFOX + 西妥昔),HR point estimate = 0.959 95% CI 0.841.09 p=0.60,生存曲线,1.00 0.75 0.50 0.25 0,生存概率,Time (months),0,6,12,18,24,30,36,42,No. at risk Arm A Arm B,367 362,316 306,250 238,154 149,83 80,44 42,19 17,1 3,ITT analysis,Maughan, et al. ECCO-ESMO 2009 (abstract No. 6LBA),Arm A (XELOX/FOLFOX) Arm B (XELOX/FOLFOX + 西妥昔),HR point estimate = 1.038 95% CI 0.901.20 p=0.68,AVF2107g贝伐单抗的III期研究,IFL 推注 5-FU 500 mg/m2 亚叶酸钙 20 mg/m2 依立替康 125 mg/m2 用药 4/6 周,