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1、抗菌药物的合理运用,赵久蓉 昭通市第一人民医院传染科,为什么要“限抗”,很多人理解的“抗生素“就是诸如青霉素、头孢氨苄、罗红霉素、诺氟沙星之类的复杂名字的消炎药。其实抗生素并不等于消炎药。抗生素的由来：1928年，一个叫弗莱明的英国细菌学家发现有些青霉菌飘到了他的细菌培养皿中，而这块霉菌周围居然都没有细菌繁殖了，于是他从青霉菌里提取出了一种叫青霉素的物质，用来抑制细菌繁殖，治愈了当时因为细菌感染而无药可治的淋病和梅毒，甚至没有明显副作用。 自此开始，科学家们学会从这些类似青霉菌的微生物中提取一些抑制细菌繁殖的物质（当然现在也有合成的），把它们分门别类，它们分别可以杀灭不同类别的细菌，用不同的方
2、式，功效的强弱也不一样。 抗生素的命名：这时大家觉得“抗生素“其实应该叫做“抗菌素“吧?是的，最初这类抑制细菌繁殖并能杀灭细菌的物质是被命名为“抗菌素“的，但是后来人们发现“抗菌素“不但能抑制细菌繁殖，还能对霉菌、支原体、衣原体等其它致病微生物也有良好的抑制和杀灭作用，所以近年来就把“抗菌素“更名为“抗生素“了。,为什么要“限抗”,美国每人每年用的抗生素大约是13g，而中国是138g，让我国成为了“抗生素第一大国“，这可不是什么美称，这就意味着我们国家的人在用自己的身体当培养皿培养“超级细菌“，一旦最坏的情况发生了，我们国家绝对是事情的“主犯“，每个人都会因此而受到病痛的折磨却无计可施。顺便说
3、一下，目前有一种“超强细菌“已经在新德里发现过，又在我国福建发现过，这就说明细菌传播了，而且速度很快，一旦这些小概率的事件大范围传播开来，后果不堪设想。据20062007年度卫生部全国细菌耐药监测结果显示，全国医院抗菌药物年使用率高达74%。而世界上没有哪个国家如此大规模地使用抗生素，在美英等发达国家，医院的抗生素使用率仅为22%25%。中国的妇产科长期以来都是抗生素滥用的重灾区，而中国的住院患者中，抗生素的使用率则高达70%，外科患者几乎人人都用抗生素，比例高达97%。另据19952007年疾病分类调查，中国感染性疾病占全部疾病总发病数的49%，细菌感染性占全部疾病的18%21%，也就是说8
4、0%以上属于滥用抗生素，每年8万人因此死亡。这些数字使中国成为世界上滥用抗生素问题最严重的国家之一。据世界卫生组织调查，目前中国的门诊感冒患者约有75应用抗生素，外科手术则高达95。中国住院患者抗生素药物使用率高达80，其中使用广谱抗生素和联合使用两种以上抗生素的占58，远远高于30的国际水平。,抗菌药物的合理用药概念,3R原则：合适的有指征的病人（Right patient）合适的抗生素 （Right antibiotic）合适的时间-早期治疗和适当疗程 （Right time） 3D原则：Drug，Dose， Duration 但是，在合理用药中，随着临床耐药/多重耐药问题的日益 尖端，各
5、种新药不断涌现，个体化治疗的提倡，显然既往的“合理用药”己经不能完全满足现有的抗菌治疗要求。优化抗菌治疗的概念应运而生。,优化抗菌治疗,2RDM：Right patient（有指征的病人）Right antibiotic（合适的抗生素）Dose （适当而足夠的剂量和给药次数）Duration （合适的疗程）Maxima1 outcome （尽可能好的疗效）Minimal resistance （尽可能低的耐药） 2RDM的结果自然是医疗费用下降。 优化抗菌治疗强调的不仅是选用合适的药物，而是优选药物。 优化抗菌治疗的重要理论依据是抗菌药物药动学/药效学（PK/PD）的研究成果意大利的研究显示：
6、,抗生素选择时需考虑的因素,药物,感染部位浓度,对细菌MIC,结果,微生物学 抗菌机制 抗菌谱,药代动力学 吸收、分布、代谢、排泄 给药方案,药效学 时间/浓度依赖型 杀菌剂/抑菌剂 组织渗透 抗菌时效,临床效果 细菌清除 患者依从性 耐受性 耐药产生,合理用药基本原则,及早确立致病原 熟悉药物特性(抗菌特性、药动学特性、不良反应等) 病人状况(生理特点、肝肾功能、免疫状况) 避免滥用(预防用药、局部用药、病毒感染、联合用药) 正确的给药方案,抗菌治疗原则,尽早开始经验治疗（留取血标本后） 根据细菌药敏调整用药 尽量采用杀菌剂，必要时采用有效的药物联合 中重度疾病治疗初必须静脉给药，保证药物吸
7、收 剂量大于一般治疗量，疗程宜较长，一般体温平后7-10日，有迁徙病灶者酌情延长,（一）给药方案的选择选择药物种类和给药方案时，必须兼顾药效学（PD)和药动学(PK)两种参数。因为药效学和药动学相结合参数是判断抗菌药体内疗效的最重要指标,抗菌药临床药理学的研究范畴,药代动力学(Pharmacokinetics,PK) 研究抗菌药的吸收、分布和清除，这三个方面结合在一起决定着药物在血清、体液和组织中浓度的时间过程，这一过程与药物的剂量有一定的关系。 药效动力学(Pharmacodynamics,PD) 研究药物的作用机制以及药物浓度与药物效果、药物毒性的关系。 对于抗菌药物而言，研究抗菌药抗菌活
8、性变化的时间过程，这是抗菌药学的核心问题，与临床疗效有着直接关系，它决定了达到成功治疗的给药剂量和给药方法，为此必须将药代动力学和药效动力学两者结合起来。,药代动力学参数 ,生物利用度(F) 峰浓度(Cmax，Cpeak) 达峰时间(Tmax 或Tpeak) 表观分布容积(Vd) 半衰期(T12) 清除率(CL) 消除速率常数(Ke) 血药浓度时间曲线下面积(AUC),AUC,Cmax,T1/2 ,抗菌药药效动力学参数,最小抑菌浓度(minimum inhibitory concentration , MIC)是抗菌药物对病原菌抗菌活性的主要定量参数，是指引起细菌肉眼观察下未见生长的药物最低浓
9、度。 最小杀菌浓度(minimum bactericidal concentration ,MBC)是能使活细菌数量减少到起始数量的0.1%的药物最低浓度，该指标亦常作为描述药物抗菌活性的主要定量指标。,抗菌药药效动力学参数 MIC and MBC参数的不足,MIC和MBC反映的是抗菌药的(体外)抗菌活性或抗菌潜能，但不能反映抗菌活性在体内的时间过程。 例如MBC不能提供抗菌药的杀菌速度，不能预言增加药物浓度是否可以提高杀菌速度 MIC也不能反映细菌在接触抗菌药物后，被抑制的状态能持续多少时间。,依据PK/PD抗菌药物分类,时间依赖性,与时间有关，但抗菌活性持续时间较长,对致病菌的杀菌作用 取
10、决于峰浓度,抗菌作用与 同细菌接触时间密切相关,时间依赖且 PAE或T1/2较长,氨基糖苷类、氟喹诺酮类、 两性霉素B、甲硝唑,多数-内酰胺类、 林可霉素类、恶唑烷酮类、 氟胞嘧啶、大环内酯类 磺胺/甲氧苄啶,链阳霉素、四环素、 碳青霉烯类、糖肽类、 阿奇霉素、唑类抗真菌药,主要参数 AUC0-24/MIC(AUIC) Cmax/MIC,主要参数 TMIC和t1/2,主要参数TMIC,PAE，t1/2， AUC24/MIC,浓度依赖性,第一大类：时间依赖型杀菌作用 特点：当抗生素浓度已在MIC之上，其抗菌活性不再随浓度增高而加强。在MIC4-5倍时杀菌率即处于饱合, 杀菌范围主要依赖于接触时间
11、 超过MIC时间是与临床疗效相关的主要参数-L Abx（P、Cef、氨曲、碳烯类），克林和大环 （红、克）,青霉素的半衰期仅0.5h，它的消除速度快，以6-8h投药一次等距离投药较妥。,长半衰期的时间依赖型抗菌药物，可以一日一次。 如头孢曲松 半衰期为8h，可以一日一次给药。 如阿奇霉素 半衰期长达35-48h，一日一次，也有人主张可隔日一次。,2018/9/21,Dep. of Emergency Medicine,20,临床常见头孢菌素的半衰期,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,头孢西丁,头孢甲肟,头孢孟多,头孢噻肟,头孢呋辛,头孢磺啶,头孢唑肟,头孢唑啉,头孢他啶,头孢派酮,拉他头
12、孢,头孢替坦,头孢曲松,1克静脉注射,小时,T,Knothe et al., 1984,头孢曲松是半衰期最长的头孢菌素： 610小时 平均 8小时,2018/9/21,Dep. of Emergency Medicine,21,头孢曲松PD/PK特点,半衰期长(8h) 蛋白结合率高(90%)，但容易饱和，随着剂量增加，游离浓度增加，单次给药可产生相对较高的游离浓度,特点：抗菌活性随药物浓度提升而加强。细菌与超过MIC的抗生素接触，短期内即显示杀菌作用，并维持一段时间。 氨基糖苷类，氟喹诺酮类、制霉菌素、两性霉素B属于此型。 体内外研究证明Cmax/MIC为10左右为最佳治疗参数 对革兰阳性、阴
13、性菌均具有PAE（0.757.5hr）。,第二大类: 浓度依赖性抗生素,低浓度易诱导适应性耐药 高浓度不易选择耐药 高剂量少次数给药可避免耐药 如氨基糖苷类应一日一次给药 如氟罗沙星半衰期9-13h，只需每日一次,浓度依赖性抗生素特点,2003年喹诺酮药物对常见阴性菌的敏感性,常用内酰胺类抗菌药的半衰期,组织分布浓度,骨 克林、林可、磷、氧氟、依诺、环丙 前列腺 氟喹诺酮、红、SMZ、TMP、四 胆汁 大环内酯、林可、利福、哌酮、曲松；庆大等、氨苄、哌拉 浆膜腔 大多药物可入，除包裹积液或脓稠,（六）给药时机的选择,危重急症强调尽早开始合理治疗或迅速给予适当治疗 CAP强调不做细菌培养和药敏，
14、早期开始经验治疗（最好4 h之内） 如AP延缓应用适当抗菌治疗24 h，死亡危险增加7.7倍,（七）抗菌药的联合方案选择,29,目前临床使用抗生素的现状,30,青霉素400万u,bid 青霉素200万u,q6h,西力欣1.5g, Bid/3.0g, qd 西力欣1.5g, q8h,凯福隆2.0g, Bid 凯福隆2.0g, q8h,头孢拉定6.0g, qd/3.0,Bid 头孢拉定2.0g, q6h,Bid=q12h,Tid=q8h,医护人员认知不足： 各种药物的特性 规范用药的重要性,如果医生完全规范给药，实际上有阻力： 造成护士的工作量增加 门急诊的病人顺应性差,一天一剂使用的药物-方便，
15、有效，经济,31,不规范的给药方式给临床带来的危害,32,从感染部位彻底清除细菌,减少病人个体携带耐药菌数,治愈病人,减少耐药菌的选择性,减少耐药菌的传播,抗生素的作用,33,细菌学治愈: 97% 临床治愈 临床感染的症状与体症迅速消退 防止耐药菌的传播,细菌学清除,规范的给药方式意味着 足够的抗生素治疗,规范的给药方式 -足量抗生素治疗的结果,敏感菌耐药菌,Dagan et al. Pediatr Infect Dis J 1998;17:776782,TMIC40-50%,34,细菌学治疗失败： 63% 临床治愈 临床的症状与体症消退缓慢 临床治疗失败的危险性 增加临床并发症的危险 耐药菌
16、的产生,耐药菌的传播,敏感菌耐药菌,不规范的给药方式意味着 不足量抗生素治疗,耐药菌持续存在并繁殖,不规范的给药方式 -不足量抗生素治疗的结果,Dagan et al. Pediatr Infect Dis J 1998;17:776782,TMIC30-40%,临床显效不等于细菌学治愈,35,不规范的给药方式 -不足量抗生素治疗的结果,对于临床医生的潜在威胁： 病人治疗失败的可能性明显增加 病人病情的延误以及并发症所带来精神和肉体的痛苦。 病人病情的延误以及并发症所带来经济上的损失。 整体病房对于此耐药菌株的抗生素敏感率下降，临床治疗的有效率下降 实施医师法及“新条例”后，不规范用药易所造成的医疗纠纷。,为了保护病人利益，医生切身利益，避免医疗纠纷 必须严格按照各产品说明书处方，并督促护士严格执行医嘱,
