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1、现代消化性溃疡病 某些概念复习,复旦大学华山医院 孙大裕 戎兰,流行病学,美国每年发病率为10%,德国为12%,中国为4.54% 美国2000年治疗溃疡病的药费达6.2億美元，总费用33億美元,因病造成经济损失62億美元 男11-14%,女8-11%一生中患此病,美国本病一年流行率(point prevalence)为1.8% 最常见病因是Hp感染,NSAIDs的应用,应激 1900年前GUDU,以后DU增加,1950年代达高峰， 流行病学改变与饮食改变,药物应用,HP流行有关,流行病学,DU发病多见25-55岁,GU多见40-70岁 风险来于并发征,NSAIDs应用，致溃疡发生出血和穿孔率升
2、高 死亡率由1962年的3-3.5/10万下降到1998年的1.74/10万,GU死亡率高于DU,因为GU患者老年人居多,其服用NSAIDS也多,消化性溃疡概念,病理学：深度达到或穿透粘膜肌层 影象学，内镜：大于5mm 部位：接触消化液的部位,消化性溃疡的原因,常见消化性溃疡: HP相关性溃疡, NSAIDs相关性溃疡, 应激性溃疡 少见性消化性溃疡: 高酸分泌性(I型遗传性多发内分泌肿瘤,胃泌素瘤 )散在的柱状细胞增生(散在柱状细胞增生症), Basophlic leukemias, 窦部G-细胞增生 感染: I型疱疹病毒感染,巨细胞病毒感染 其他原因: 十二指肠梗阻(环形胰腺), 供血不捉
3、(REAK-可卡因相关性穿孔),放疗,化疗(肝动脉灌注化疗),III型淀粉样变等,遗传和消化性溃疡,1.遗传影响酸分泌和对HP的易感性 同卵双生中一人有溃疡,另一人患溃疡可能为50%, 溃疡患者同代家属中溃疡发病率要高三倍以上 2.少见的遗传疾病如I型多发内分泌肿瘤,胃泌素瘤合并其他内分泌肿瘤, 系统性柱状细胞増多引起血循环中组织氨水平明显提高 3.O和A血型溃疡发病率高,白介素HLA-5, HLA-B12, HLA-Bw35与溃疡发生有关,发病机制,尚未完全阐明 胃粘膜的防御因子与攻击因子失衡,黏膜防御系统,正常胃粘膜保护性屏障，是一种积极的动态保护过程 胃黏膜通过黏膜上、黏膜及黏膜下三层组
4、织防御攻击因子，快速修复损伤，阻止有害因子侵袭,胃黏膜的防御机制,黏膜防御的调节,细胞生长因子（EGF）来源腮腺和十二指肠腺，促进黏膜细胞蛋白质合成，加快黏膜的再生和修复，对胃上皮细胞有营养作用，抑制胃酸的分泌,黏膜防御的调节,前列腺素：刺激黏液和碳酸氢盐分泌，增加表皮活性脂质成分，增加局部血流量，增进细胞内溶酶体和细胞膜稳定，减少炎症介质的释放,黏膜防御的调节,一氧化氮（NO）增加黏膜的血流量 三叶因子：小分子多肽，分子结构呈三叶形态。黏膜受损，分泌增加，与黏液中糖蛋白结合形成稳定的凝胶复合物 生长抑素（SS）降低中性粒细胞与内皮细胞间相互作用，减少炎症反应，增加血流量,攻击因子胃酸和胃蛋白
5、酶,胃酸/胃蛋白酶自身消化是形成PU的直接原因,胃酸和胃蛋白酶,胃酸及胃蛋白酶作用 自身消化，直接破坏粘膜，形成溃疡 1910年Schwartz提出“无酸无溃疡”，尤其是DU 动物实验 向胃内滴0.1NHCL（或加胃蛋白酶），可引起溃疡,胃酸和胃蛋白酶,壁细胞数量增多 胃泌素分泌增加 壁细胞对刺激物质敏感性增加 DU胃酸抑制G细胞分泌反馈机制减弱 70% DU球部HCO3-分泌明显降低,H.pylori炎症改变黏膜分泌 DU30%-35%迷走兴奋性增高,攻击因子幽门螺杆菌,1970年再次发现此菌并认识到与胃炎有关 1982年首次由Barry Marshall培养此菌成功 从“无酸无溃疡”到“无
6、Hp无溃疡”,幽门螺杆菌,Hp的感染是引起PU的重要因素,无Hp无溃疡 对Hp的感染者10年随访，PU者11%伴有Hp感染的慢性胃炎，无胃炎PU者低于1% Hp在DU者中检出率达90%，GU70%85% 多中心前瞻性调查根除Hp促进溃疡愈合和降低溃疡复发率,幽门螺杆菌,Hp阳性者并非均患病，多因素作用 宿主间存在的免疫差异 细菌的密度 菌株的不同有关,幽门螺杆菌,Hp感染致PU机制： 在炎症基础上形成溃疡，Hp在胃内的定植分布决定GU或PU的形成， 定植于全胃，形成全胃炎，胃酸分泌减少，但仍可形成胃溃疡，特别在胃角和小弯 定植于胃窦，形成胃窦炎，D细胞,SS,胃泌素 酸分泌增加，形成DU,幽门
7、螺杆菌,活动性DU伴HP阳性者十二指肠HCO3- 分泌量明显下降， 治疗Hp后十二指肠内HCO3- 量恢复正常 携带Hp无PU者无HCO3-分泌量改变，根除后也无变化 说明Hp定植于十二指肠直接损伤黏膜细胞,幽门螺杆菌,根除Hp后 1 确切缩短溃疡愈合时间 2 降低消化道出血者再出血机会 3 降低溃疡复发率,攻击因子非甾体类抗炎药,直接引起局部黏膜损伤及通过PGs介导引起系统反应,非甾体类抗炎药,直接局部损伤 弱酸脂溶性药物，以非离子状态进入黏膜细胞膜，细胞酸化，细胞膜通透性增高, H+反渗增加 降低局部PGs的分泌，干扰细胞的修复和重建 胃十二指肠重碳酸盐的基础分泌减少 上皮细胞分泌粘蛋白和
8、磷脂减少，降低黏液屏障的疏水性,非甾体类抗炎药,系统反应: 降低花生四烯酸代谢中环氧合酶（COX）-1活性，内源性PGs的合成减少 ，削弱了黏膜对侵袭因子的防御能力 米索前列醇(misoprostol)能显著降低胃黏膜的损伤 选择性COX-2抑制剂不引起PU的发生,非甾体类抗炎药,予正常人325mg阿司匹林，胃内PGs量72h仍比基础值降低57%，恢复过程与黏膜细胞更新呈线形相关； 血小板聚集降低， 出血时间延长,PGs合成减少 ，影响胃酸分泌调节,非甾体类抗炎药,有溃疡易感因素者风险率增加 内镜下GU的发病率约13%，DU约11%，总发病率约为25% 服药致GU的相对危险性是健康正常人46倍
9、，DU增加8倍 在初始服药1-3月内发病率最高，说明NSAIDs促进静息性溃疡的恶化，服药时间延长，危险度反而降低,NSAID溃疡的特点,GU多于DU,溃疡较大，多发，多见于胃体大弯侧和窦部 可有食管溃疡或复合性溃疡 常为无痛性，多以严重出血或穿孔首发（5080） 多为难治性,Hp感染与NSAIDs,对PU是二个独立损害因素，两者致病机制不同 相互关系研究目前引起人们重视,Hp感染与NSAIDs,两者有协同作用 携带Hp，服用NSAIDs后发生溃疡高于未服用NSAIDs者 NSAIDs溃疡并发出血携带Hp者高于未携带者 NSAIDs服用前有PU者，Hp的携带与PU无差异,应激,粘膜微循环障碍，
10、粘膜屏障功能降低 缺血产生各类炎性介质 胃酸和胃蛋白酶原分泌增加 下丘脑、室旁核和边缘系统的应激整合中枢，甲状腺素释放激素、5-羟色胺、儿苯酚胺等中枢介质也可能介导溃疡发生,吸烟,吸烟者PU较不吸烟者增加2倍 延缓溃疡的愈合和促使溃疡复发，增加溃疡病并发症,吸烟,胃黏膜氧自由基增加，血小板活化因子等引起黏膜直接损伤 烟碱降低幽门括约肌压力，胆汁反流入胃腔，反向扩散入胃黏膜的H+增多；胆盐直接损伤胃黏膜 影响PGS的分泌，降低黏液量和血流量 减少胰腺分泌碳酸盐，导致十二指肠持续酸化,精神因素,机制目前尚不清楚，可能与胃酸分泌增加，胃十二指肠血管收缩，黏膜血流下降所致 美国对4500位成年人进行1
11、3年的观察，其中68%位承认自己有紧张情绪，结果7%紧张情绪者罹患溃疡，正常人仅4%，相对危险性为1.4-2.9,酒精,机制研究十分有限 动物实验中能明确诱发胃黏膜病变 当酒精浓度低于10%，一般胃黏膜无损伤；当浓度高于20%，内镜下见黏膜的损伤,饮食,辛辣食品致消化不良，机制尚不明 含/不含咖啡因的饮料刺激胃酸分泌，如可乐、咖啡和啤酒等，统计学无关系 牛奶不能加速溃疡愈合及预防复发 为缓解疼痛进食刺激胃酸分泌，不利于溃疡的修复,遗传,PU家族中，溃疡的发病率明显较正常人高 单卵双生儿患溃疡病者占50%，双卵双生儿中仅占14% 罕见临床综合症 O型血者溃疡发病率较其他血型高1.3倍,治疗药物,
12、抗酸剂 H2受体拮抗剂 质子泵抑制剂(PPI) 胃粘膜保护剂 胶体铋 抗生素,质子泵抑制剂（PPI）,质子泵即H+，K+ATP酶，位于壁细胞的分泌小管膜，将壁细胞内H+排泌至胃液中；K+摄入壁细胞中 奥美拉唑为H+，K+ATP酶抑制剂，使H+ 不能自壁细胞排出，胃酸减低,质子泵抑制剂,2天内可解除溃疡疼痛 2周和4周十二指肠溃疡愈合率为85和97，胃溃疡愈合率为70和90 停药会复发,Losec-mups特点,分子结构小 崩解快，起效早 较Losec有效成分高10倍 水和微酸溶液中彻底悬溶 溶于果汁中，适合儿童吞咽 予鼻饲管患者，降低成本,雷贝拉唑（rebeprazole),pKa值高，易解离
13、，药物起效快 在肝脏代谢主要是非酶代谢，不依赖细胞色素p450酶，CYP2C19遗传多肽性对药物的代谢无影响 1 持续性抑制胃酸分泌 2 药物间相互作用少,埃索美拉唑（Esomeprazole）,奥美拉唑的S-异构体 生物利用度高 胃内pH4的时间更长 疗效优于前两代PPI,胃黏膜保护剂,CBS（De-No1） 硫糖铝（舒可捷、舒可菲） 前列腺素（PGE）-喜克溃 胃达喜-止痛、中和胆汁、保护粘膜 瑞巴派特-促黏液分泌剂,抑酸止酸药,胃粘膜保护剂,的根除指征,HP阳性的疾病 必需 支持 不明确 消化性溃疡 + 早期胃癌术后 + 胃MALT淋巴瘤 + 明显异常的胃炎 + 计划使用NSAIDS +
14、 部分功能性消化不良 + GERD + 胃癌家属史 + 个人强烈要求治疗者 + 胃肠道外疾病 + (2003年全国HP共识会议),根除HP治疗方案,一线方案:PPI:质子泵抑制剂 RBC:雷尼替丁400毫克 B:铋剂 240毫克 F:痢特灵 A:阿莫西灵 C:克拉霉素 M:甲硝唑 T:四环素 PPI/RBC(标准剂量)+ A(1.0 g)+ C(0.5 g) Bid x 7 PPI/RBC(标准剂量+ M(0.4 g)+ C(0.5 g) Bid x 7 PPI/RBC(标准剂量+ A(1.0 g)+ F(0.1g)/M(0.4g) Bid x 7 B (标准剂量+F(0.1g)/M(0.4g
15、)+C(0.5g) Bid x 7 B (标准剂量+M(0.4g)+T(0.75,1.0g) Bid x 14 B (标准剂量)+M(0.4g)+A(0.5g) Bid x 14 二线方案: PPI(标准剂量)+B(标准剂量)+M(0.4g Tid+T(0.75) BidX7-14 PPI(标准剂量)+B(标准剂量)+F(0.1g)+T(0.75,1.0g) Bidx7-14 (2003年全国HP大会),根除失败原因,耐药：克拉霉素原发耐药率：5.915.2 根除失败者：7190 儿童高于成人 阿莫西林原发耐药率：0.3 甲硝唑原发耐药率：6.641.9 根除失败者：8890 女性高于男性 吸烟，Hp基因型，定植量，宿主基因型等,根除后HP复查指征,1.应在治疗完成后不少于4周时进行 2.难治性溃疡或有并发症者应复查 3.胃溃疡有潜在恶变危险应在治疗后行胃镜和HP复查 4.治疗后仍有顽固的消化不良症状,也应复查HP是否根除,
