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1、ANCA相关性血管炎 的诊治策略,无锡市人民医院风湿免疫科 邹耀红,1.系统血管炎流行病特点、临床特点、新分类方法2. ANCA相关性血管炎(AAV)临床特点、ANCA的临床意义、诊断流程与方法、治疗策略,系统性血管炎的定义,系统性血管炎是一类原因不明的、以血管炎症性破坏为基本病变并引起相应的组织器官缺血、炎症、坏死的全身性结缔组织病。结缔组织病（SLE、RA、SS、SSc、DM/PM、MCTD）的血管炎属于血管炎合并系统性疾病一类。,血管病理变化,血管炎可累及体内任何血管，根据浸润细胞的种类与病理特点可分为：坏死性血管炎；淋巴细胞肉芽肿性动脉炎；巨细胞血管炎；白细胞破碎性血管炎。 当血管存在
2、炎症时，可发生狭窄和闭塞； 罕见情况下，炎症血管壁将变薄膨出，形成动脉瘤。,无血流,临床表现,一般症状：发热、体重下降、乏力、疲倦、厌食。 肌肉骨骼：肌痛、关节痛、关节炎、下颌或肢体的间歇性跛行。 皮肤：网状青斑、紫癜、结节红斑、荨麻疹等。 神经系统：头痛、中风、视力改变、单或多外周神经炎。 呼吸系统：副鼻窦炎、咯血、哮喘、肺泡炎、肺内结节、肺侵润病变。,肾脏：肾性高血压、蛋白尿、异常尿沉渣、坏死性肾小球肾炎 消化系统：腹泻、腹痛、消化道出血、肝酶升高。 化验异常：血Cr及BUN升高、贫血、WBC升高、血小板减少、低补体血症、高球蛋白、血沉增快、CRP增高 ANCA阳性、抗内皮细胞抗体阳性 影
3、像学表现,By January 2012, a total of 658 patients had been recruited by 33 sites from 18 countries.,Ann Rheum Dis 2012;71(Suppl3):681,Recrultment by diagnosis,CSS GCA GPA MPA PAN TAK Other Control,7%,24%,27%,8%,3%,6%,14%,10%,如何提示血管炎,系统性血管炎无特异性的临床表现，上述表现也可见于感染、肿瘤等疾病，但用常见疾病无法解释时，且： 多脏器累及，持续时间长（如皮疹，关节炎，垂足）
4、常见损害：皮肤、肺、肾脏、神经、五官； 不同年龄组患同一种病变，如中风，心梗； 全身症状与体征不符应高度怀疑血管炎的存在，进一步做相应检查以确诊。,血管炎的诊断,系统性血管炎的临床表现复杂多样且无特异性，故给诊断带来一定的困难。 血管炎的诊断标准只是分类标准。 系统性血管炎的诊断需根据临床表现、实验室检查、病理活检资料及影像学资料包括X胸像、血管造影、CT/MRI等综合判断，以确定血管炎的类型及病变范围。 每一种血管炎有其主要累及血管的部位估计受累血管的大小：大血管受累一般无皮疹，中等大小血管可有可无；小血管一般均有皮肤受损。,血管炎诊断,血管炎？,不明原因的系统性病变组织血管缺血的症状,完整
5、的病史及体格检查,评估系统累及的程度 尿常规，血Cr，胸片，CNS影像学，CSF，CPK，EMG，EKG，超声,血清学检查 ANAs，RF，CH50, 冷球蛋白， 肝炎抗原，ANCA， APL，LAC,符合诊断标准？,明确诊断？,No,治疗,Yes,血培养，活检，经食道 心脏超声，血管造影,No,血管炎的表现,SKLEN临床表现 S表示皮肤（skin） K 表示肾脏(kidneys) L 表示肺(lungs) E 表示耳鼻喉(ears, nose, and throat), N表示神经（nerve）如有以上3个系统受累应考虑血管炎诊断,系统性血管炎的分类,1964年Alarcn-Segovia
6、分类标准 1975年de shazo分类标准 1978年Fauci分类和1988年Scott分类标准等 1990年 美国风湿病学会 (ACR) 发表的血管炎的分类标准。 1993年Chapel Hill会议（Chapel Hill Consensus Conference, CHCC）：主要根据受累血管的大小对系统性血管炎进行了命名和定义。 2012年Chapel Hill会议修订了血管炎的分类。,1993年Chapel Hill会议建议 系统性血管炎分类,按受累血管大小分类 大血管炎：大动脉炎、巨细胞（颞）动脉炎、孤立性中枢神经系统血管炎 中等血管炎：结节性多动脉炎、川崎病 小血管炎：韦格纳
7、肉芽肿、显微镜下多血管炎、Churg-Strauss综合征、过敏性紫癜、皮肤白细胞破碎性血管炎、冷球蛋白血症性血管炎 大中小动脉、静脉均可受累：贝赫切特综合征（白塞病）,局限性,还有一部分血管炎未被纳入该分类：如血栓闭塞性脉管炎，一些不常见的血管炎(肺出血肾炎综合征，Cogan综合症，低补体性血管炎)以及继发性血管炎； 缺乏临床特异性； 缺乏组织学特异性； 对病因缺乏认识； 存在重叠的形式。,2012 Chapel Hill会议修订血管炎的分类 分 类 方 法 特 点,增加了血管炎的类型ACREULARASN (American Society of Nephrology)荣誉性命名 基于疾病
8、特点与病因命名,2012年CHCC对血管炎的新分类及命名,大血管炎（LVV）大动脉炎(TAK)和巨细胞动脉炎(GCA) 中血管炎(MVV) 结节性多动脉炎(PAN)和川崎病(KD) 小血管炎(SVV)ANCA相关性血管炎(AAV) 、免疫复合物性小血管炎 多血管性血管炎(VVV)白塞病(BD)和Cogan综合征(CS) 单器官性血管炎(SOV)皮肤白细胞破碎性血管炎，皮肤动脉炎，原发性中枢神经系统性血管炎及孤立性主动脉炎 血管炎合并系统性疾病狼疮性血管炎，类风湿性血管炎和结节病性血管炎 有可能病因的血管炎丙肝病毒相关性冷球蛋白血症性血管炎，乙肝病毒相关性血管炎，梅毒相关性主动脉炎，血清病相关性
9、免疫复合物性血管炎，药物相关性免疫复合物性血管炎，药物相关性ANCA相关性血管炎和肿瘤相关性血管炎,小血管炎(SVV)分类,ANCA相关性血管炎(AAV)：显微镜下多血管炎（MPA）肉芽肿性多血管炎(GPA)-韦格纳肉芽肿)(WG)嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA)- Churg Strauss综合征(CS)免疫复合物性小血管炎：抗肾小球基底膜病冷球蛋白性血管炎IgA性血管炎（过敏性紫癜）(IgAV)低补体血症性荨麻疹性血管炎（抗C1q性血管炎）(HUV),ANCA相关性血管炎（AAV）,AAV的基本病理特征,GPA和EGPA血管周围有肉芽肿形成。肉芽肿：中央坏死、边缘类上皮细胞和多核巨细胞、
10、外周淋巴细胞 急性期：中性或嗜酸粒浸润/中性粒细胞碎裂，慢性期：小血管纤维化，官腔狭窄。 肾脏最易受累，92%肾小球可见新月体形成，64.3%患者新月体比例50%，半数以上伴肾小球毛细血管袢节段坏死。绝大多数存在严重的肾小管间质病变。 皮肤活检常可见到白细胞破碎性血管炎。,AAV的基本病理特征,肉芽肿性多血管炎(GPA),病理：坏死，肉芽肿，血管炎病理所见 发生率（）开胸肺活检 血管炎坏死 89 肉芽肿坏死 90 肉芽肿血管性坏死 91 经支气管镜活检 血管炎 7 肉芽肿血管炎 5,抗中性白细胞胞浆抗体（ANCA）,主要抗原：PANCA：抗髓过氧化酶 (MPO)与肾小球肾炎， EGPA，系统性
11、坏死性血管炎综合征有关CANCA：抗蛋白酶-3(PR3)与GPA（90）相关其他抗原：乳铁蛋白（LF）、组织蛋白酶G（CG）、人白细胞弹力蛋白酶（HLE）、BPI防御素、溶菌酶、天青杀素等发病机制：ANCA 中性WBC 血管内皮细胞 炎症,ANCA的检测及应用,检测方法：间接免疫荧光法（IIF）筛选试验酶联免疫吸附法（ELISA） 确证试验其他：固相放免、免疫印迹、免疫沉淀、斑点杂交、流式细胞术等,ANCA阳性的临床意义,ANCA阳性结果对正确的临床诊断十分有意义 间接免疫荧光法特异性较低，检测阳性结果作用有限 50-90%的ANCA相关性血管炎患者ANCA阳性 ANCA阴性不能排除血管炎，组
12、织病理学是大多数诊断的金标准 ANCA持续阳性，但疾病活动的临床指征消失，不一定表明需要持续治疗 一个ANCA阴性的临床稳定期患者，ANCA再次阳性是疾病活动的危险因素 ANCA滴度上升的阳性预测值IIF法为57%，ELISA为71%，ANCA滴度上升的患者中，6个月内39%复发，ANCA滴度上升是疾病复发的危险因素之一,ANCA在AAV中的阳性率,10%20%的活动性、未经治疗的GPA患者ANCA阴性 局限性GPA30%以上的患者ANCA阴性 20%30%的MPA患者ANCA阴性 40%50%EGPA患者ANCA阴性,ANCA检测的临床指证,肺肾综合征 RPGN -急进性肾小球性肾炎（rap
13、idly progressive glomerulonephritis） 上气道的慢性破坏性疾病 声门下狭窄 肺部结节 多系统受累的皮肤血管炎 多发性单神经炎 眶内球后肿物,AAV以外ANCA（+）的疾病,CTD (SLE, SSc, RA)非AAV的血管炎胃肠道疾病（UC,CD,PSC）感染性疾病恶性肿瘤（淋巴瘤）,抗内皮细胞抗体 （Antiendothelial cell antibodies，AECA）,抗内皮细胞抗体（AECA）可见于GPA、MPA、TA、川崎病，以及伴有血管炎的系统性红斑狼疮和类风湿关节炎。 AECA的检出率约在59%87%之间，其中以川崎病的检出率最高。而动脉粥样硬
14、化等心血管疾病却很少检测出此抗体。,抗内皮细胞抗体（AECA）,免疫损伤机制主要有：抗内皮细胞抗体（AECA）和ANCA损伤内皮细胞。 AECA通过补体介导或细胞毒性反应引起内皮细胞的损伤和溶解。 AECA的水平还与疾病的活动性有关。,ANCA相关性血管炎的临床特征,AAV的临床特征,肾脏受累 尿蛋白/肌酐的意义大于尿常规、24h尿蛋白；GPA的肾损害常常表现为镜下血尿、肾功能不全和新月体肾炎，而尿蛋白相对较少 ； 镜下血尿：仅RBC3个/HP意义不大，活动性尿沉渣（RBC管型）更有意义； 发生率：MPAGPAEGPA,AAV的临床特征,心脏受累 非AAV：BD、TA、APS均可引起新瓣膜病变
15、。其中BD本身可引起心瓣膜病，也可因BD引起主动脉动脉瘤，继发主动脉瓣关闭不全；APS则可引起Libman-sacks； BD的心脏受累包括：心包积液、冠脉受累、心瓣膜病、心腔内血栓等； EGPA可致心肌炎、心内膜炎、冠脉痉挛和急性心肌梗死。,AAV的临床特征,神经系统受累 周围神经系统：主要是特征性的多发性单神经炎； EGPA最易出现周围神经表现； 中枢神经系统受累中较特殊的是白塞脑病：常致脑干损伤、脑膜脑炎、肥厚性硬脑膜炎，并有引起垂体受累、尿崩症的报道。,AAV的临床特征,消化系统受累 “血性腹泻”，有消化道出血预后较差； 过敏性紫癜消化道受累多见，腹痛多无固定压痛； EGPA可致心肌炎、心内膜炎、冠脉痉挛和急性心肌梗死。,AAV的临床特征,ENT表现： 发生率：GPAEGPAMPA,皮肤表现：,GPA、EGPA、MPA三者均可有皮肤表现,Microscopic Polyangiitis,skin ulcer in leukocytoclastic vasculitis,
