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1、出血性疾病的诊断思路,安徽省立医院血液科 吴竞生,Mackman N. Blood Dis Molec 36:104,2006,Mechanisms of thrombus formation,Factor VII,出血性疾病- 基因突变/获得性因素引起凝血因子/血小板质或量异常.,遗传性出血性疾病特点与危害性,终身性,致残性,遗传性,终生替代治疗家庭与社会沉重负担防治具有重要社会意义,World Hemophilia Day 2010 , April 17,The Many Faces of Bleeding Disorders United to Achieve Treatment for
2、 All”,首次报告的罕见出血性疾病,Disorder Year AuthorGlanzmann thrombasthenia 1918 Glanzmann Factor V deficiency 1947 Owren Factor VII deficiency 1951 Alexander Factor XI deficiency 1953 Rosenthal Combined FV and FVIII deficiency 1954 Oeri Factor X deficiency 1956/7 Telfer/Hougie Factor XIII deficiency 1960 Ducke
3、rt Prothrombin deficiency 1962 (1947) Quick,遗传性出血性疾病 （安徽省立医院，2010，05）,HA /HB 910 FXI Deficiency 3 Fg Deficiency 3 FVII Deficiency 1 FXIII Deficiency 2 FXII Deficiency 2 FV Deficiency 2 FX Deficiency 1 VWD 40 GT 3 Aquired HA 15,非血液科出血性疾病,骨科-血友病(骨关节病变)，最易误诊普外科-血友病，血管性血友病，FXIII缺乏(伤口不愈合),VK因子缺乏(肝胆疾病)。口腔
4、科-血友病，FI缺乏，FV因子缺乏泌尿外科-血友病，FI缺乏, FVII缺乏。 妇产科- VWD，血小板无力症,一、出血性疾病的分类血管壁功能异常 遗传性（毛细血管扩张症、家族、单纯性）获得性（过敏性紫癜、血管炎、免疫性）数量 遗传性、获得性 Aa 、巨核、免疫性、 ITP、DIC血小板异常 数量 （ET，CML）功能异常（GT、BS、颗粒性）凝血功能障碍 遗传性（血友病、 VWD、其他凝血因子缺乏）获得性（VK缺乏，肝脏病，DIC、药物）病理性抗凝物质 凝血因子抑制物肝素样抗凝物质；狼疮样抗凝物纤溶亢进 遗传性t-PA/u-PA抗纤溶酶获得（DIC，血栓症）,（一）血管壁异常,1、先天性或遗
5、传性遗传性毛细血管扩张症；家族性单纯性紫癜；先天性结缔组织病2、获得性感染:如败血症；过敏:如过敏性紫癜；化学物质及药物:如药物性紫癜；营养不良:如VitC及PP缺乏症；代谢及内分泌障碍:如糖尿病，Cushing病；其他:如结缔组织病，动脉硬化，机械性紫癜，体位性紫癜等,（二）血小板数量异常,1、血小板数量异常 （1）血小板减少生成减少：如再生障碍性贫血、白血病、放化疗后骨髓抑制；破坏过多：多与免疫有关，如原发性血小板减少性紫癜(ITP)； 消耗过度：如弥散性血管内凝血(DIC)；分布异常：如脾功能亢进等 （2）血小板增多原发性：原发性出血性血小板增多症继发性：如切脾后等,血小板结构与功能,血
6、小板功能缺陷,黏附异常巨大血小板综合征 GP1b-FX血管性血友病（vWD） vWF量、质异常血小板型vWD GPIIb-FIX自发结合vWF聚集异常血小板无力症 GPIIb-IIIa缺乏释放异常（颗粒异常）灰色血小板综合症 粒储存异常或成分缺乏储存池病 、致密体颗粒缺乏受体与信号传递异常 环氧化酶缺乏症 环氧化酶缺乏合成酶缺乏症 合成酶缺乏信号传导缺陷症 花生四烯酸不能动员,Coagulation Cascade,M-C Poon, MD,Slide 10,（三）凝血异常,1、先天性或遗传性 （1）血友病A、B及遗传性F缺乏症 （2）遗传性凝血酶原、 F、缺乏症，遗传性纤维蛋白原缺乏及减少症
7、，遗传性FIII缺乏及减少症2、获得性 （1）肝病性凝血障碍 （2）VitK缺乏症 （3）尿毒症性凝血障碍等,（四）抗凝及纤维蛋白溶解异常,主要为获得性疾病 肝素使用过量 香豆素类药物过量及敌鼠钠中毒 抗因子、抗体形成 蛇咬伤、水蛭咬伤 溶栓药物过量遗传性t-PA/u-PA抗纤溶酶,（五）复合性止血机制异常,先天性或遗传性 血管性血友病(vWD)获得性 弥散性血管内凝血(DIC),二出血性疾病的诊断与分析,病史+体征+实验室检测,（一）病史,出血史（出血年龄、部位） 诱因（自发、创伤、手术） 手术史（出血、伤口愈合） 流产史（习惯性流产、死胎） 药物史（阿司匹林、肝素、华发林、鼠药） 家族史（
8、出血史、近亲结婚） 相关病史（肝、肾脏病）,（二）临床表现,出血部位： 皮肤、黏膜、肌肉、关节、内脏特点：出血点、紫斑、血肿相关并发症： 关节 畸形、肌肉萎缩,常见出血性疾病的临床鉴别 血管性 血小板 凝血障碍,性别 女性多见 女性多见 多为男性 家族史 较少见 罕见 多见 紫癜 常见 多见 罕见 大片瘀斑 罕见 多见 可见 血肿 罕见 可见 常见 关节 罕见 多见 多见 内脏 偶见 常见 常见 眼底 罕见 常见 少见 月经 少见 多见 少见 手术外伤 少见 可见 多见,1. 表型诊断（筛选、定性、定量） 2. 分型（HA/HB） 3. 严重程度（轻、中、重） 家系分析（检出携带者；高危胎儿产
9、前诊断） 基因诊断(直接、间接）,（三）实验室检查,建立完善的检测体系,出血性疾病患者,家系调查,直接基因诊断,临床表型诊断,筛查 凝血象血小板,确定携带者,核酸测序,LD-PCR ( 1/22内含子倒位）,遗传学控制,确定突变基因,早期治疗,确诊 凝血因子检测,多重及长距离(LD-PCR),核酸测序 费时,昂贵,仪器,F内含子1及22倒位技术比较,快速, 准确,易操作,无污染,Soutern Blot 同位素,费时,复杂,（三）实验室检查,迅速、准确、实用、覆盖大部分出血原因1、筛选试验（1） 血小板计数（2） 出血时间（BT）（3） 凝血酶原时间（PT） )-组织因子途径（4） 激活的部分
10、凝血活酶时间（APTT）-内源凝血途径（5） 凝血酶时间（TT）（6） 纤维蛋白原（Fg）,（2）出血时间（BT）,指刺破皮肤自然出血到自然止血的时间。反映血管壁，BPC功能。传统BT已不能满足临床需要：Duck法：缺乏准确性，应淘汰。IVY法：敏感但难以标准化出血时间测定器法(1969)：较敏感和准确,第7届全国血栓与止血会议(关于出血时间和凝血时间的建议)BT不能废除，对评价血管及BPC功能有一定价值，对于预测手术过程出血并无帮助，建议不再作为术前常规，对如下疾病有诊断价值：VWD;血小板功能异常;低(无)FI血症;遗传性毛细血管扩张症;抗血小板药物等。,血小板减少（假性vs 真性）骨髓检
11、查鉴别：生成 破坏（免疫；非免疫性）,PT,APTT,PT、 APTT、TT-N PLC - ,HMWK,XII,PK,XI,IX,VIII,VII,X,V,II,I,TT,（3）凝血时间 (CT),离体血液与异物表面接触，到血液自然凝固所需的时间， 反映内源凝血系统整个凝血过程。玻片法：粗糙，敏感性差,仅测出FVIII0.15%，趋于淘汰。试管法：只能测出FVIII2%和FIX4%,建议保留，但不用于血友病诊断和肝素的检测。KPTT法：敏感，快速，建议代替其它CT。,（1）血管壁异常：毛细血管镜、vWF、ET-1 （2）血小板异常：形态、功能、PF3、PAIg、TXB2等 （3）凝血异常：凝
12、血活酶生成：F、凝血酶生成：F、F1+2纤维蛋白原； （4）抗凝异常：AT、PC、F:C抗体 （5）纤溶异常：3P、FDP、D-D 、t-PA等 （6）特殊检查,2、确诊试验,一期止血（毛细血管-血小板功能缺陷）结果判断与确诊试验,PBC- 骨髓生成障碍：AA，白血病，化疗后骨髓抑制消耗：DIC，TTP，HUS破坏：ITP PBC- 骨髓增生性疾病(原发，继发) PBC计数正常+BT-功能障碍：聚集试验:ADP，胶原，AA诱导无反应- 确诊 血小板无力症 GPIIb/IIIa无I血症 I测定 Ristocetin诱导无反应 - VWD VWF测定BSS Ib/X/V BPC正常+BT正常-血管性紫癜,血小板计数 出血时间测定,减少 正常,外周血涂片血小板形态,增大 轻度增大/正常,骨髓检查巨核细胞,减少 增多伴成熟障碍,先天性无巨核 ITP 细胞性再障 脾亢 骨髓衰竭,延长,血小板聚集试验,GT vWD,
