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1、第十九章 生物制品第一节 生物制品的基本概念生物制品（biological products）是指用微生物（包括细菌、噬菌体、立克次体、病毒等）、微生物代谢产物、动物毒素、人或动物的血液或组织等经加工制成，作为预防、治疗、诊断特定传染病或其他有关疾病的免疫制剂。 一、生物制品的分类 生物制品据其所用材料、制法或用途，可分类如下： （1）菌苗 由有关细菌、螺旋体制成。 （2）噬菌体 由特定宿主菌的噬菌体制成。,（3）疫苗 由有关立克次体、病毒制成。 （4）抗血清与抗毒素 经特定抗原免疫动物后，采来血分离血浆或血清制成 （5）类毒素 由有关细菌产生的外毒素 （6）混合制剂 由两种以上菌苗或疫苗或类
2、毒素混合制成。 （7）血液制品 由人或动物的血液分离提取制成。 （8）诊断用品 是用于检测相应抗原、抗体或机体免疫状态的制品。 （9）其他新研制的不属于以上8类的制品。,根据用途又可将生物制品分为预防类、治疗类和诊断类三大类制品。 1、预防类 1菌苗(bacterial vaccine) 2疫苗(vaccine) 3类毒素 4混合制剂 2、治疗类制品1免疫血清及抗毒素( antisera and antitoxin) 2 血液制品(blood products) 3 细胞因子(cytokine) 4重组DNA 产品(recombinant DNA products) 3、诊断类制品,1体外诊断
3、制品 有特定抗原抗体或有关生物物质制成的免疫诊断试剂或诊断试剂盒如伤寒副伤寒变形杆菌诊断菌液，沙门菌属诊断血清HBsAg酶联诊断试剂盒等，用于体外免疫诊断 体内诊断制品有变态反应原材料制成的免疫诊断试剂用于皮 内接种，以判断个体对病原的易感性或免疫壮态如卡介菌纯蛋白衍 生物(BCG-PPD),二、生物制品质量要求 世界卫生组织要求各国生产的制品出须有专门检定机构负责成品的质量检定，检定部门要有熟练的高级技术人员，精良的设备条件，以保证检定工作的质量。未经专门检定部门正式发给检定合格证的制品，不准出品使用。安全性检定 检定效力检定,毒性试验；防腐剂试验； 安全性检定 热原质试验；安全试验；有关安
4、全性的特殊试验浓度测定（含菌数或纯化抗原量）活菌率、或病毒滴度测定 效力检定 动物保护率试验免疫抗体滴度测定稳定性试验,第二节 制造生物制品的生物学基础 生物制品主要是细菌、病毒等微生物本身或其代谢产物，或用它们免疫动物所得抗血清制成。 一、生物制品的微生物学基础 1、细菌的代谢产物 （1）热原质 ：代谢合成的多糖 ，G-细菌细胞壁中的脂多糖 。 （2）毒素 (TOXIN) ：细菌产生的毒素有内毒素和外毒素。 内毒素是脂多糖 ；外毒素是蛋白质，产生外毒素的细菌大多是革兰氏阳性菌，但少数革兰氏阴性菌也能产生外毒素 。,二、生物制品的免疫学基础推动现代生命科学前进的三架马车分子生物学（Molecu
5、lar Biology） 免疫学（Immunology） 细胞生物学（Cell Biology）,（一）、基本概念： 免疫：系指机体对感染有抵抗能力，而不患疾病或传染病。组织和器官 免疫系统 细胞活性分子免疫学是研究免疫系统的结构与功能，理解其对机体有益的防卫功能和有害的病理作用及其机制，以发展有效的免疫学措施，实现防病、治病的目的。,非特异性免疫：皮肤、粘膜屏障，细胞分泌抑菌、杀菌物质，吞噬细胞、NK细胞、补体作用。 特异性免疫 ：针对某一特定抗原物质而起作用，具有特异性。 (二)免疫应答固有性免疫应答 迅速起防卫作用 免疫应答适应性免疫应答 T、B细胞活化,1、固有性免疫应答吞噬（识别多糖
6、） 病原体 皮肤 黏膜 NK细胞 杀伤 释放细胞因子 血管扩张 炎症 巨噬渗出分泌细胞因子 启动适应性免疫应答抗原（antigen）是指能刺激机体免疫系统发生免疫应答而产生抗体或致敏淋巴细胞，并能与相应抗体或致敏淋巴细胞在体内、外发生特异性结合的物质，或称完全抗原。,抗原有两个特性： （1）免疫原性，即能刺激机体产生免疫应答的能力； （2）免疫反应性，能与相应的免疫应答产物发生特异性结合。 半抗原（hepten）只有免疫反应性而无免疫原性的物质。 2、适应性免疫应答T、B细胞经其细胞表面表达的抗原识别受体，T、B细胞与抗原结合开始活化。,B细胞 增殖 分化 浆细胞 IgA 抗原 细胞生长因子
7、IgM分泌抗体 IgGIgDIgE细胞毒性T细胞 杀 T 细胞 增殖 分化 记忆细胞,免疫球蛋白（Immunoglobulin，Ig）是指具有抗体活性或化学结构与抗体相似的球蛋白。 抗体（antibody,Ab)是B细胞识别抗原后增殖分化为桨细胞所产生的一种蛋白质，主要存在于血清等体液中，能与相应抗原特异性地结合，具有免疫功能。,补 体是存在于人和脊椎动物血清与组织液中一组经活化后具有酶活性的蛋白质。 一、补体活化的经典途径 二、补体活化的MBL途径 三、旁路途径,粒细胞（中性、嗜酸性、嗜碱性） 单核-巨噬细胞、髓系祖细胞 巨核细胞树突状细胞 造血干细胞 红细胞的母细胞T细胞淋巴系祖细胞 B细
8、胞NK细胞部分树突状细胞,免疫细胞,一、吞噬细胞,中性粒细胞,抗原处理及抗原提呈细胞巨噬细胞将病原体吞噬，病原体成分被水解，形成抗原分子活化B细胞；或与MHC分子结合，经APC提呈给T细胞，使T细胞活化。郎格汉斯细胞-吞噬处理抗原-迁移至淋巴结-分化为树突状细胞，失去吞噬能力而具有很强提呈能力。,肺部巨噬细胞吞噬大肠杆菌,中性粒细胞、血小板等,自然杀伤细胞 NK细胞一经识别病毒感染细胞后，即可发挥杀伤作用，与T、B淋巴细胞不同。,人体免疫系统 人体内有一个免疫系统，它是人体抵御病原菌侵犯最重要的保卫系统。这个系统由免疫器官（骨髓、胸腺、脾脏、淋巴结、扁桃体、小肠集合淋巴结、阑尾等）、免疫细胞（
9、淋巴细胞、单核吞噬细胞、中性粒细胞、嗜碱粒细胞、嗜酸粒细胞、肥大细胞、血小板等），以及免疫分子（补体、免疫球蛋白、细胞因子等）组成。骨髓是主要的造血器官，是各类血细胞的发源地。胚胎期血细胞生成场所最早在卵黄囊，后移至胚肝和胚脾，最后由骨髓替代。成年期造血功能主要发生在胸骨、脊椎、骼骨和肋骨等扁骨的红髓。血细胞的祖先是多能干细胞，继而增殖分化为淋巴系和髓系干细胞，再进一步增殖分化为单能干细胞或前体细胞进入血流。禽类的前体B细胞进入法氏囊成熟，哺乳类包括人类的前体B细胞仍继续留在骨髓内直至成熟。,胸腺是T细胞分化和成熟的场所，因而T细胞亦称胸腺依赖性T淋巴细胞。骨髓中的T淋巴系前体细胞（前体T细胞
10、）经血循环进入胸腺后，也称胸腺细胞。它们在胸腺激素影响下，最终分化为成熟T细胞，随后释放入血液循环中。成熟T细胞和B细胞通过血液循环到达淋巴结、脾脏和扁桃体等组织或器官，它们分别定居在固定的部位，成为机体的常驻警卫部队。若遇到病原体等抗原物质入侵，就能发生特异性免疫,应答反应，产生免疫物质与之对抗。我们身体某个部位发生创伤炎症时，该部位附近的淋巴结便会肿大，这就是这些部位增加了“警卫部队”并在和病原体作战。在感染过程中，各免疫器官、组织、细胞和分子间互相协作、互相制约、密切配合，共同完成复杂的免疫防御功能。病原体侵入人体后，首先遇到的是天然免疫功能的抵御。一般经7-10天，产生了获得性免疫；然
11、后两者配合，共同杀灭病原体。,人体免疫器官,T细胞和细胞分化,人T淋巴细胞攻击母细胞瘤细胞,淋巴组织骨髓 免疫系统 中枢淋巴器官 胸腺 淋巴器官淋巴结外周淋巴器官 脾扁桃体,免疫组织与免疫器官 一、外周淋巴器官及组织淋巴结 淋巴结内T细胞约占75%，B细胞占25%。 二、中枢免疫器官骨髓 B淋巴细胞发育成熟的场所。胸腺 由胸腺基质细胞和胸腺细胞组成。是T淋巴细胞，尤其是+T细胞发育的场所。,三、淋巴细胞再循环淋巴细胞经淋巴循环及血液循环，运行并再分布于全身各处淋巴器官及淋巴组织中。淋巴细胞在各淋巴组织和淋巴器官中的定位有一定特异分布性。取决于淋巴细胞表面黏附分子种类及高内皮细胞小静脉（HEV）
12、表达的相应黏附分子受体。,第四节 免疫病理与免疫性疾病超敏感反应病 反应过高免疫缺陷病 免疫功能低下或缺失自身免疫性疾病 对自身抗原应答所致免疫耐受是机体对抗原刺激表现为“免疫不应答”的现象,在生活过程中与病原体及其毒性代谢产物等抗原（有时也称免疫原）分子接触后产生的一系列免疫防御功能。这种免疫功能是在出生后才形成，并且只对接触过的病原体有作用，故也称后天获得性免疫或特异性免疫。获得性免疫不能遗传给后代。获得性免疫包括体液免疫和细胞免疫两大类。体液免疫是以特异性抗体起主要作用的免疫应答反应，因抗体存在于人体的血液、淋巴液、组织液、分泌液等体液中，所以叫体液免疫。当人体淋巴细胞中的B细胞受到某些
13、病原体和它们的代谢产物，或者其中之一刺激后，一般在巨噬细胞和辅助性T细胞2（CD4 Th2细胞）协同下，细胞进行分化、增殖为浆细胞。随着病原体类型、进入机体途径、免疫应答过程等不同，浆细胞可合成和分泌具有不同理化特性和生物学功能的五类免疫球蛋白抗体：它们被命名为IgG、IgM、IgA、IgE和IgD。抗体的主要功能是调理病原体，增强吞噬细胞的吞噬作用以及中和细菌外毒素或病毒等。,液免疫。当人体淋巴细胞中的B细胞受到某些病原体和它们的代谢产物，或者其中之一刺激后，一般在巨噬细胞和辅助性T细胞2（CD4 Th2细胞）协同下，细胞进行分化、增殖为浆细胞。随着病原体类型、进入机体途径、免疫应答过程等不
14、同，浆细胞可合成和分泌具有不同理化特性和生物学功能的五类免疫球蛋白抗体：它们被命名为IgG、IgM、IgA、IgE和IgD。抗体的主要功能是调理病原体，增强吞噬细胞的吞噬作用以及中和细菌外毒素或病毒等。,细胞免疫是以淋巴细胞中的T细胞为核心的免疫应答反应。当T细胞与某些病原体接触后，一般在巨噬细胞参与下，T细胞进行分化、增殖为免疫T细胞，其中主要是辅助性T细胞I（CD4 ThI细胞）和细胞毒性T细胞（CTL细胞）。CD4 ThI细胞能产生多种细胞因子，引发迟发型超敏反应和激活CTL细胞等，将入侵的病原体，尤其是胞内寄居的病原体杀灭。,人类的吞噬细胞有大、小两种。小吞噬细胞是外周血中的中性粒细胞
15、。大吞噬细胞是血中的单核细胞和多种器官、组织中的巨噬细胞，两者构成单核吞噬细胞系统。当病原体穿透皮肤或粘膜到达体内组织后，吞噬细胞首先从毛细血管中逸出，聚集到病原体所在部位。多数情况下，病原体被吞噬杀灭。若未被杀死，则经淋巴管到附近淋巴结，在淋巴结内的吞噬细胞进一步把它们消灭。淋巴结的这种过滤作用在人体免疫防御能力上占有重要地位，一般只有毒力强、数量多的病原体才有可能不被完全阻挡而侵入血流及其它脏器。但是在血液、肝、脾或骨髓等处的吞噬细胞会对病原体继续进行吞噬杀灭。,以病原菌为例，吞噬、杀菌过程分为三个阶段，即吞噬细胞和病菌接触、吞入病菌、杀死和破坏病原菌。吞噬细胞内含有溶酶体，其中的溶菌酶、髓过氧化物酶、乳铁蛋白、防御素、活性氧物质、活性氮物质等能杀死病菌，而蛋白酶、多糖酶、核酸酶、脂酶等则可将菌体降解。最后不能消化的菌体残渣，将被排到吞噬细胞外。,细菌被吞噬在吞噬细胞内形成吞噬体；溶酶体与吞噬体融合成吞噬溶酶体；溶酶体中多种杀菌物质和水解酶将细菌杀死并消化；菌体残渣被排出细胞外。病菌被吞噬细胞吞噬后，其结果根据病菌类型、毒力和人体免疫力不同而不同。化脓性球菌被吞噬后，一般经510分钟死亡，3060分钟被破坏，这是完全吞,
