第十四章细胞分化

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1、第十四章 细胞分化,第一节 细胞分化的基本概念,细胞分化是指从受精开始的个体发育过程中,相同细胞的后代,在形态、结构和生理功能上发生稳定性差异的过程。 分化的主要标志首先是细胞内开始合成新的特异性的蛋白质，接着分化中的细胞出现新组装生成的特异性亚细胞结构成份。 细胞分化的关键:是由于基因选择性表达合成特异性蛋白质,导致了形态、结构和功能各异的细胞。,第一节 细胞分化的基本概念,一、多细胞生物个体发育的一般过程与细胞分化潜能 （一）动物胚胎的三胚层代表不同类型细胞的分化去向,第一节 细胞分化的基本概念,（二）细胞分化的潜能随个体发育进程逐渐“缩窄”细胞的多能性：一个细胞具有发育成多种组织、器官的

2、能力。如:骨髓造血干细胞 细胞的单能性：一个细胞只能发育某种组织、器官的能力。如:生发层细胞,第一节 细胞分化的基本概念,（三）终末分化细胞的细胞核具有全能性,Dolly的标本和伊恩博士,Dolly：1996.7.5.世界上第一只克隆羊Dolly由英国爱丁堡大学的伊恩博士研制成功，2003.2.14.由于肺结核而被安乐死，它的标本于2003年4月9日陈列于苏格兰首都爱丁堡国家博物馆。,第一节 细胞分化的基本概念,胚胎干细胞来源于内细胞群，内细胞群是早期胚胎（5-6天）囊胚的一部分。将内细胞群的细胞取下培养即为胚胎干细胞。,第一节 细胞分化的基本概念,第一节 细胞分化的基本概念,第一节 细胞分化

3、的基本概念,二、细胞决定与细胞分化 个体发育过程中，细胞在发生可识别的分化特征之前就已确定了未来的发育命运，并向特定方向分化，细胞预先做出的分化选择，称之为细胞决定。 细胞决定是发育潜能逐渐限制的过程，即基因选择表达的过渡阶段,第一节 细胞分化的基本概念,（一）细胞决定先于细胞分化并制约着分化的方向 胚胎移植实验 细胞决定的因素： 1.卵细胞的极性与早期胚胎细胞的不对称分裂 2.发育早期胚胎细胞间的相互作用,第一节 细胞分化的基本概念,（二）细胞决定具有遗传稳定性已决定未分化细胞可以多次移植、传代之后仍保留其最初的决定状态。有时也有一些细胞会发生转决定。,From NIH Bulletin o

4、n Stem Cell Biology (http:/stemcells.nih.gov/staticresources/info/scireport/PDFs/chapter4.pdf),第一节 细胞分化的基本概念,三、细胞的去分化和转分化 （一）细胞分化具有高度稳定性 正常生理条件下，已分化为某种特异的、稳定类型的细胞一般不可能逆转到未分化状态或者成为其他类型的分化细胞。 （二）已分化的细胞可发生去分化 某些条件下，分化了的细胞基因活动模式也可发生可逆性的变化，又回到未分化状态。 植物细胞可在培养条件下重新分化为完整植株。 高等动物细胞有些可以发生部分去分化。,第一节 细胞分化的基本概念,

5、（三）特定条件下已分化的细胞可转分化为另一种类型的细胞。 高度分化的动物细胞从一种分化状态转变为另一种分化状态。 肾上腺嗜铬细胞交感神经元 水母横纹肌平滑肌神经元 成纤维细胞/脂肪细胞肌细胞 神经元血细胞/脂肪细胞,第一节 细胞分化的基本概念,四、细胞分化的时空性 时间：一个细胞在不同的发育阶段可以有不同的形态结构和功能 空间：同一种细胞的后代，由于每种细胞所处的空间位置不同，其环境也不一样，可以有不同的形态和功能。,第一节 细胞分化的基本概念,五、细胞分裂与细胞分化 细胞分裂为细胞分化的基础 1.早期胚胎细胞的不对称分裂所引起的细胞质中转录因子的差异影响着分化进程2.细胞分化发生与G1期，G

6、1期长短决定了分裂速度和分化过程。所以分裂速度和分化过程负相关。,第二节 细胞分化的分子基础,一、基因组的活动模式 （一）基因的选择性表达是细胞分化的普遍规律 1.基因组本身并未随细胞分化发生不可逆性改变，细胞核仍然是全能的。 2.不同基因按时空顺序选择性表达，造成了细胞表型的不同。 管家基因：编码维持细胞生存所必须的蛋白，存在于所有分化类型的细胞中。 奢侈基因：编码的蛋白质仅存在于特定分化的细胞中，赋予了分化细胞的不同特征。 （二）基因组改变是细胞分化的特例 有些分化细胞的基因组发生了扩增、丢失、重排等，并不是细胞分化的普遍规律。,第二节 细胞分化的分子基础,二、胞质中的细胞分化决定因子与传

7、递方式,第二节 细胞分化的分子基础,第二节 细胞分化的分子基础,三、基因选择性表达的转录水平调控 （一）组织细胞特异性转录因子和活性染色质结构区决定了细胞特异性蛋白的表达 组织细胞特异性转录因子：特定基因或一系列组织特异性基因所需要，在一个或很少的几种细胞类型中存在的转录因子。 活性染色质结构的特异调控区：如b珠蛋白上游的基因座调控区(LCR),第二节 细胞分化的分子基础,（二）转录因子的顺序表达启动特定谱系细胞的分化 有些转录因子能同时调控几个基因的表达，使部分基因同时激活或关闭,第二节 细胞分化的分子基础,有些转录因子的基因产物可起正反馈调节蛋白作用，使部分基因依次顺序表达。,主导基因,第

8、二节 细胞分化的分子基础,（三）染色质成分的共价修饰制约基因的转录 1.DNA甲基化： 胞嘧啶被甲基化修饰，多在CpG岛 启动子区域的甲基化导致转录活性降低 基因组印记：特定发育阶段和组织中，来自父母的一对等位基因中仅有一条被表达。 雌性X染色体中一条失活与甲基化有关。 甲基化沉默基因表达的机制：干扰转录因子与启动子结合；结合特异的转录抑制因子；和染色质结构改变相关。,第二节 细胞分化的分子基础,可逆的DNA胞嘧啶 甲基化是染色质凝聚的信号,CpG岛上胞嘧啶被甲基化后，甲基化的胞嘧啶使引起染色质 凝聚的蛋白结合在它周围。胞嘧啶 甲基化使转录下调。,第二节 细胞分化的分子基础,2. 组蛋白乙酰化

9、和去乙酰化： 组蛋白各亚基的头尾段均有许多氨基酸修饰位点，目前发现乙酰化修饰最多 乙酰化修饰的位点为N端的赖氨酸 乙酰化修饰大多有利于基因转录，去乙酰化则抑制转录,第二节 细胞分化的分子基础,（四）同源盒基因规划机体前后体轴的分化与发预蓝图 1.同源盒序列：在不同物种中广泛存在且高度保守的一段180bp DNA序列，含有这段序列的基因被称为同源盒基因。 2.同源盒基因：一类转录调节因子，依靠同源盒序列和DNA的特定序列结合，调控相应基因表达 3.同源盒基因决定了胚胎的前后轴及各主要区域器官的形态建成 4.同源盒基因按基因组上排列顺序依次表达,第二节 细胞分化的分子基础,四、小RNA在细胞分化中

10、的作用 1. 20-30 nt左右的非编码RNA，主要包括miRNA, siRNA等 2. 可在转录后水平与mRNA相互作用，调节蛋白翻译水平，影响蛋白表达量 3. 广泛参与了细胞发育与分化的基因表达调控,第三节 细胞分化的调节因素,一、细胞间相互作用与细胞分化的作用 （一）胚胎细胞间相互作用的主要表现形式是胚胎诱导 胚胎发育过程中，一部分细胞对领近细胞产生影响并决定其分化方向的现象。诱导组织通过释放旁分泌因子实现,中胚层脊索,诱导,神经板,视杯,晶状体,诱导,诱导,角膜,发育,第三节 细胞分化的调节因素,（二）胚胎细胞间相互作用还表现为细胞分化的抑制效应 已分化的细胞抑制邻近细胞进行相同分化

11、而产生的负反馈调节作用。释放物质为抑素相互区别，避免重复,第三节 细胞分化的调节因素,二、激素对细胞分化的调节 距离较远的细胞间，发生在个体发育晚期。 典型例子为动物发育中的变态效应。三、环境因素对细胞分化的影响 重力、温度等生理因素 碘缺乏、病毒感染等病理因素,第四节 细胞分化与肿瘤细胞,一、肿瘤细胞的分化特征 1.肿瘤细胞是异常分化的细胞 呈低分化或未分化，丧失原组织来源细胞正常功能 2.肿瘤细胞是丧失接触性抑制的永生细胞 失去接触抑制，可高密度甚至堆积生长 对血清依赖下降 可无限增殖传代,第四节 细胞分化与肿瘤细胞,二、肿瘤细胞的分化起源 起源于一些未分化或微分化的干细胞 分化程度越低，

12、恶性程度就越高三、肿瘤细胞向正常细胞的诱导分化 肿瘤细胞可在高浓度的分化信号诱导下，增殖减慢、分化加强，走向正常的终末分化,第五节 细胞分化和再生,一、再生的本质与方式 再生：动物的整体或器官受外界因素作用发生创伤而部分丢失时，剩余部分的基础上又生长出与丢失部分在形态结构和功能上相同的组织或器官的过程。 本质：成体动物为修复缺失组织器官的发育再活化，是多潜能未分化细胞的再发育。 方式: 1.微变态再生：成体组织通过去分化形成未分化细胞团，重新分化，见于两栖动物 2.变形再生：已存在组织的重组分化，即多潜能未分化细胞的再分化和部分细胞的转分化，如水螅 3.补偿性再生：细胞分裂产生于自己相似的细胞，如哺乳动物的肝脏再生。,第五节 细胞分化和再生,二、再生的过程 1.顶端外胚层帽和去分化再生胚芽的形成 2.胚芽细胞的增生和再分化 3.再生胚芽的模式形成：与发育阶段相似三、再生的医学意义,