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1、第八章 细胞凋亡异常与疾病 Abnormal Cell Apoptosis and Related of Disease,溃疡型胃癌,癌细胞为什么会发生？,HIV AIDS,凋亡过程与调控,凋亡异常与疾病,概述,细胞凋亡异常与疾病,一、概 述,细胞凋亡异常,坏死（Necrosis）凋亡（Apoptosis）,细胞坏死,特征：线粒体膨胀，细胞骨架降解，溶酶体释放酶，细胞核内染色质沉淀靠近核膜边，蛋白质合成下降，由于膜破裂，出现炎症反应。,一般过程：因补体反应或烈性病毒感染破坏质膜，或者能量依赖性离子泵被破坏，钠、钾等离子沿着各自的浓度梯度进出细胞，从而导致细胞吸水膨胀，最终破膜而死,细胞凋亡异常
2、, 由体内外因素触发细胞内预存的死亡程序而导致的细胞死亡过程。,（programmed cell death，PCD ）,细胞凋亡,Apoptosis,细胞凋亡异常, 凋亡细胞的主要变化,细胞凋亡异常,形态学改变,生化改变,凋亡时细胞的形态学改变,空泡化,固缩,出芽,边集,凋亡小体,形态学特征,细胞凋亡异常,细胞凋亡异常,生化改变,细胞凋亡异常,细胞膜磷脂酰丝氨酸外翻 （caspase激活、PKC活化、蛋白合成等）,细胞凋亡与坏死的区别,坏死 凋亡,1.性质,2.诱导因素,强烈刺激，随机发生,较弱刺激，非随机发生,3.生化特点,4.形态变化,5.DNA电泳,6.炎症反应,7.凋亡小体,8.基因
3、调控,被动过程，无新蛋白合成，不耗能,主动过程，有新蛋白合成，耗能,细胞结构全面溶解、破坏、细胞肿胀,胞膜及细胞器相对完整细胞皱缩，核固缩,弥散性降解，电泳呈均一DNA片状,DNA片段化（180-200bp）电泳呈“梯”状条带,溶酶体破裂，局部炎症反应,溶酶体相对完整，局部无炎症反应,有,病理性，非特异性,生理性或病理性，特异性,无,有,无,细胞凋亡异常,细胞凋亡异常,细胞凋亡的生理意义, 确保正常发育、生长 维持内环境稳定 发挥积极的防御功能细胞凋亡是正常的生理过程，但是凋亡过多或过少都可引起疾病发生。,细胞凋亡异常,二、凋亡过程与调控,凋亡信号转导： cAMP、Ca2+、神经酰胺,凋亡基因
4、激活,凋亡的执行：DNase、Caspases,凋亡细胞的清除,细胞凋亡异常,凋亡过程,+受体,cAMP Ca2+ 神经酰胺,凋亡诱导因素,死亡信号,凋亡相关基因激活,DNase激活 Caspases激活,巨噬细胞吞噬分解凋亡细胞,基因激活,细胞凋亡异常,凋亡过程,cAMP Ca2+ 神经酰胺,凋亡相关基因激活,信号转导,细胞膜,细胞核,Dnase激活 Caspases激活,细胞凋亡异常,死亡信号,凋亡过程,DNase激活,Caspases激活,凋亡细胞的清除,凋亡执行,细胞凋亡异常,Table：凋亡的影响因素诱导性因素（Inducers） 抑制性因素（Inhibitors） 理化因素 射线、
5、高温、强酸、 细胞因子 IL-2、NGF等强碱、应激、抗癌药 激素 ACTH、睾丸酮、雌激素 激素和因子 糖皮质激素、TNF 其它 Zn2+、苯巴比妥、半胱氨 免疫性因素 CTL分泌的粒酶 酸蛋白酶抑制剂、EBV、 病原体因素 HIV、HCV 牛痘、病毒、中性氨基酸,细胞凋亡异常,（一）凋亡信号,1. 生理性凋亡信号 2. 病理性凋亡信号,病理性凋亡信号诱导凋亡的环节：（1）氧化应激 （2）死亡受体的激活 TNF受体家族包括Fas、TNFR、DR3-5（3）线粒体结构与功能的改变 膜电位（4）Ca2+ 参与Pr、磷脂、核酸分解酶的激活,细胞凋亡异常,（二）凋亡信号的转导,2. 死亡受体通路,1
6、. 重温Caspases依赖的通路,3. 线粒体途径,ICE家族成员 A：3类caspase蓝色参与炎症反应，红色为执行者，绿色为启动者；B：caspase-3的结构模型； C：caspase-3的活化过程,FasL,DD,Pro-caspase-8,Caspase-8,Caspase-3,Pro-caspase-3,生长因子、Fas抗体,Fas,FADD（Fas-associated death domain）； DD（death domain）； DED （death effector domain）； DISC: 死亡诱导复合物。,DED,FADD,caspase-10,DISC,细胞凋
7、亡异常,DNA片段化,3线粒体途径,DNA修复功能丧失、片段化、内切酶激活,（三）凋亡的执行,1. Caspases 2. 内源性核酸内切酶 3. 其它,细胞凋亡异常,使抑制凋亡因子失活，如：CAD/ICAD破坏细胞结构，如核膜下Lamins板层结构分解细胞骨架蛋白瓦解核结构,Caspase 如何促进凋亡？,细胞凋亡异常,内源性核酸内切酶, 酶原形式，存在于细胞核内,Ca2+/Mg2+依赖性 受Zn2+抑制,作用于核小体连接区，DNA断裂为核小体大小或其倍数的片段。,细胞凋亡异常,其它,组织型转谷氨酰胺酶凋亡小体的形成 Ca2+增多激活需钙蛋白酶介导膜再塑等凋亡过程,细胞凋亡异常,（四）细胞凋
8、亡的基因调控,【调控基因】,细胞凋亡异常, Bcl-2（Bcl-XL）能够抑制线粒体MPT开放，Cyt.c 、AIF释放, Bcl-2也能特异地结合细胞色素C, Bcl-2能够结合和灭活Apaf-1，阻断对caspase-9活化,野生型p53基因编码的p53蛋白是一种DNA结合蛋白，正常时在细胞周期的G1期发挥“检查点”的作用。 DNA有损伤，阻断在G1 期进行修复，修复失败，p53启动凋亡。有“分子警察”的美誉。,2p53基因（抑癌基因）,细胞凋亡异常,C-myc是癌基因，双向调节。 激活介导细胞增殖基因诱导增殖； 激活介导细胞凋亡基因诱导凋亡。,3其他,细胞凋亡异常,（五）吞噬细胞对凋亡细
9、胞的识别与吞噬,1. 吞噬细胞凝集素的作用膜表面糖蛋白失去唾液酸侧链，N-乙酰半乳糖胺（葡萄糖胺）暴露 2. 血小板反应蛋白介导吞噬巨噬分泌的TSP为三聚体，含RGD序列的黏附糖蛋白。TSP与巨噬表面的CD36形成粘连复合物，与凋亡细胞形成分子桥，介导其凋亡。 3. 磷脂酰丝氨酸受体作用磷脂分布具有不对称性，外层为鞘磷脂与磷脂酰胆碱，内层为PS。巨噬表面存在PS受体。,细胞凋亡异常,表： 与细胞凋亡异常相关的疾病凋亡不足 凋亡过度 肿瘤 肝癌、恶性血液肿瘤、乳腺癌 发育异常 气管-食管瘘、房（室）间隙缺膀胱癌、肺癌、胶质瘤、前 损、唇（腭）裂、短肢畸形、列腺癌等 尿道下裂以及多囊肾等 发育异常
10、 先天性消化道、胆道、肛门狭 CNS Alsheimer病、Parkinson 病、窄或闭锁、动脉导管未闭、两 肌萎缩性侧索硬化症、色素性性畸形、甲状舌骨囊肿等 视网膜病，脊肌肉萎缩、早老 免疫系统 系统性红斑狼疮、糖尿病、类 性痴呆风湿性关节炎、桥本甲状腺炎 免疫系统 免疫缺陷病、AIDS 多发性的硬化症等,细胞凋亡异常,三、细胞凋亡异常与疾病, bcl-2基因过表达 85%滤泡状和20%弥漫性B细胞淋巴瘤 染色体t（14;18）易位 bcl-2基因受到Ig基因增强子控制肿瘤发生 细胞凋亡速率 bcl-2基因高表达 （乳腺癌、肝癌、膀胱癌、肺癌、胶质瘤等也存在Bcl-2高水平表达）, p53
11、基因缺失或突变 调节P53的稳定性、细胞内定位或（和）活性发生异常p53表达或功能存在缺陷 细胞凋亡速率 肿瘤发生 （50%以上恶性肿瘤中存在P53异常）,一、细胞凋亡不足 1. 肿瘤,细胞凋亡异常,宿主利用凋亡介导感染细胞的自杀，结束病毒复制。病毒逃避防御，形成抑制凋亡的程序。（1）灭活p53（2）高表达Bcl2（3）灭活ICE。,细胞凋亡异常,3自身免疫病针对自身抗原的免疫细胞未被及时清除，机体产生了针对自身抗原的体液免疫和细胞免疫，导致器官组织损伤。系统性红斑狼疮、多发性硬化病、系膜增生性肾小球肾炎等,2. 病毒感染性疾病,细胞凋亡异常,二、细胞凋亡过度1. 免疫缺陷疾病2. 心血管疾病
12、3. 神经元退行性疾病,细胞凋亡异常,AIDS： 特点：CD4+淋巴细胞被选择性破坏、凋亡。结果：数量减少导致相关免疫功能缺陷。,1. 免疫缺陷（病毒感染）病毒感染宿主细胞后有两种结局：一、诱导细胞凋亡从而限制病毒生长（肝炎病毒）；二、由病毒基因表达的蛋白抑制宿主细胞凋亡，造成持续性感染或增加某些病毒的致癌可能性。,细胞凋亡异常,2. 心脏疾病,心肌缺血与缺血-再灌注损伤 特点： 缺血早期以凋亡为主，晚期以细胞的坏死为主。 在梗死灶的中心以坏死为主，梗死灶周边以凋亡为主； 轻度缺血以凋亡为主，重度缺血以坏死为主； 机制：氧化应激、FasR通路、p53基因的转录增加。, 神经退行性疾病阿尔茨海默（AD）、帕金森病（PD）等,1. 合理利用凋亡相关因素 2. 干预凋亡信号转导 3. 调节凋亡相关基因 4. 控制凋亡相关的酶,四、细胞凋亡调控与疾病防治,
