臭氧灭菌原理

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1、美国食品药品管理局于 1962-1963 年制定和颁发了第一部药品生产质量管理规范(GMP)至今,美国实施 GMP 已有近 40 年的历史并在实践中做了几次修订。我国卫生行政部门在 1985 年实施药品管理法以后,于 1988 年根据药品管理法规定,晌郎孔橹泄刈移鸩莶洳剂宋夜谝桓觥禛 MP条例,即药品生产管理规范作为正式法规。然而,这个规范比较原则。又于 1990 年卫生部又组织了有关专家起草了实施细则。于 1990 年,决定将规范和实施细则合并,编成药品生产质量规范修订本,并于 1992 年 12 月 28 日颁布。最近,根据多年来在我国推行 GMP 和药品监督的实践,加上国际上实施 GMP

2、 在建立统一组织机构执法方面经验,我国于 1998 年根据国务院指示,改革并统一了药品监督的机构,新组建了国家药品监督管理局。该局安全监督司又专门设立了药品生产监督处,该处具体负责 GMP 执法工作。同时国家药品监督管理局又于 1999 年新颁布了药品生产质量管理规范(GMP1998 年版)并制定了附录。该局又印发了药品 GMP 认证管理办法和药品 GMP 认证工作程序。GMP 是我国药品生产企业管理的基本法则。目前我国不同剂型的药品生产企业在规定时间内未达到国家 GMP 认证要求者就要被淘汰,就不能继续进行该药品生产。所以,当前企业越来越重视 GMP 的国家认证,也越来越要在认证之前,做好按

3、国家规定的验证工作。在我国 GMP 中臭氧灭菌是被推荐的重要灭菌方法之一。当前的实际形势给臭氧灭菌的应用带来了前所未有的机遇。为了做到药品的菌检合格: 要求药品生产和环境是合格的,不同剂型的药品生产车间洁净区应划分下列不同的洁净级别(表 1) 1998 版 GMP 附录中对 GMP 的验证规定了尘粉和微生物的具体要求(表 2) GMP 对无菌药品的具体要求(表 3)表 1 不同剂型及工序的洁净度要求 洁净级别洁净级别适用剂型及工序适用剂型及工序100 级不灭菌药品的灌封、分装、冻干、压塞、内包材处理;无菌原料药精烘包的暴露工序;可灭菌大针剂(50ml)灌封1 万级可灭菌针剂稀配、过滤、小针灌封

4、,内包材处理;不灭菌药品灌装前需除菌过滤的配制,滴眼剂配制、灌装10 万级不灭菌口服液的暴工序,不灭菌药品的轧盖;原料血浆的合并、非低温提取;深部外用药;可灭菌针剂浓配30 万级可灭菌口服液的暴露工序;口服液固体制剂;表皮外用药;一般表 2 洁净室(区)空气洁净度级别 尘粒最大允数尘粒最大允数/立方米立方米微生物最大允数微生物最大允数 洁净度级别洁净度级别 0.5um5um浮游菌/立方米沉降菌/皿100 级3,50005110,000 级350,0002,0001003100,000 级3,500,00020,00050010800,000 级10,500,00060,000-15表 3 新版

5、 GMP 对无菌药品的要求(无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂) 100 级或 10,000 级背景下的局部 100 级大容量注射剂(50 毫升)的灌封10,000 级注射剂的稀配、过滤,小容量注射剂的灌封,直接接触药品的包装材料的最终处理。最终灭菌药品最终灭菌药品100,000 级注射剂配浓或采用密闭系统的稀配100 级或 10,000 级背景下的局部 100 级灌装前不需除菌滤过的药液配制,注射剂的灌封、分装和压塞,直接接触药品的包装材料的最终处理的暴露环境。10,000 级灌装前需除菌滤过的药液配制轧盖,直接接触药品的包装材料。非最终灭菌药品非最终灭菌药品100,000 级

6、最后一次精洗的最低要求。水消毒无菌药品生产环境的空气洁净级别要求:为了达到上述要求,我们应选择什么样的净化灭菌工艺呢?当前有四种灭菌方法。其中臭氧灭菌是其中的一项重要方法。但无论用什么样的消毒方法,都要达到上述规定,臭氧灭菌也不例外。臭氧作为一种取代传统消毒方法的消毒手段,人们对它的要求更严而且更为省事易行,否则就难以立足。所以说,GMP 验证对臭氧灭菌提出了严格要求。一、臭氧灭菌在药品生产上的应用一、臭氧灭菌在药品生产上的应用1、传统灭菌方法的缺陷和臭氧灭菌的特点传统的灭菌方法主要有三种:一是紫外线灭菌,二是试剂灭菌,三是加热灭菌。这些方法已被人们习惯使用,其安全性可靠性已被长期的实践所确认

7、,人们对它们放心。但是任何事情都有一分为二的它们也有各自的缺陷。紫外线以光波辐射作用杀菌,光波为直线传播,其照射强度与距离平方成反比,只有照射到的位置且达到照射标准才有杀菌效果。并且所有紫外灯的杀菌能力随使用时间的增加而减弱。紫外线灭菌的主要问题在于:它穿透能力小,在紫外线照射不到的地方,消毒效果不好;其杀菌能力随着使用时间的增加而减小,而且灯管寿命短,更换过于频繁,运行费用高。化学试剂灭菌,药味大,不能自然排出,需要空调长时间置换新风,从而增加了能耗。同时也存在二次污染的问题,剩余的药物直接排入大气,造成对周围环境的污染.如甲醛熏蒸,操作麻烦,熏蒸时间长,有二次污染物,对人体有一定的危害。做

8、一次甲熏蒸需 8 个小时,残留物附着洁净的墙壁上和设备的表面上,需要擦除。在消毒后的几天内,其悬浮粒子数会增加。而且要求风管为不锈钢管,这也增加了一次性投资费用。加热灭菌包括干热和湿热,其缺点是温度高,能耗大,有的物品如原材料,仪器仪表,塑料制品等就不宜加热。以上三种灭菌方法的弊端是客观存在,但在没有更好的方法替代之前,人们还只好用它。如果能够做到充分发挥臭氧的优点,弥补上述方法的缺点,就为臭氧灭菌进入药品生产开辟了通道。臭氧消毒灭菌有它许多独特的优点:较高的扩散性:臭氧为气体,扩散性好,无死角,浓度分布均匀。杀菌能力强:臭氧杀菌能力与过氧乙酸相当,高于其它消毒剂。广谱性:适合多种致病微生物,

9、对大肠杆菌、沙门氏菌、金黄色葡萄球菌及甲乙型肝炎病毒、真菌等多种微生物均有很好的杀灭作用。原料易得:臭氧制备是利用我们周围的大气制取,不需储藏设施,节省原料储储所需的占地面积。环保性:臭氧能快速分解成氧气和单原子氧,单原子氧又可自身结合成氧分子,故没有二次污染的问题。被公认为是绿色消毒剂。附:在我国的 GMP 验证中,对臭氧有一段全面的介绍:“科学研究表明,臭氧具有强烈的杀菌作用”。“臭氧(O3)的消毒原理是:臭氧在常温、常压下分子结构不稳定,很快自行分解成氧气(O2)和单个氧原子(O);后者具有很强的活性,对细菌有极强的氧化作用,臭氧氧化分解了细菌内部氧化葡萄糖所必须的酶,从而破坏其细胞膜,

10、将它杀死,多余的氧原子则会自行重新结合成为普通氧原子(O2),不存在任何有毒残留物,故称无污染消毒剂,它不但对各种细菌(包括肝炎病毒,大肠杆菌,绿浓杆菌及杂菌等)有极强的杀灭能力,而且对杀死霉素也很有效。”另外在我国卫生部 1991 年颁布的“消毒技术规范”中。对臭氧的杀菌作用,使用范围及使用方法都有明确的规定。其中对臭氧的杀菌作用作了明确的肯定:“4.12.2 杀菌作用:臭氧是一种广谱杀菌剂,可杀灭细菌霉体和芽胞,病毒、真菌等,可破坏肉毒杆菌毒素。臭氧在水中的杀菌速度比氯快。”以上这些都是我们国家的法规,充分说明了臭氧灭菌的原理和特点,它既是制药厂选用臭氧灭菌工艺的依据,也是臭氧发生器制造工

11、厂制造臭氧发生器的强大推动力。2、药品生产中应用范围尽管在我国的 GMP 验证中早已推荐了臭氧灭菌方法,但臭氧在药品生产中的应用是在近二年才开始热起来。用得比较成功的有以下几个方面:(一)容器的消毒灭菌在药品生产中,坛坛罐罐用得很多,分别用管道阀门,仪表连接起来,组成一个生产单元。对它的消毒,传统方法中比较好的是用酒精浸泡。反应罐,贮存罐小的一吨半吨,大的十吨几十吨,都要灌满酒精,酒精用量之多可想而知。消毒完毕后,再将酒精放掉,但在转弯抹角处,仪表阀门的接头处,还会有酒精的残留,去除这些残留酒精,要用氮气吹,直到吹干为止。酒精用量多,消毒时间长,操作过程复杂。用高压蒸汽也存在同样的问题,都很费

12、力。现在用臭氧消毒技术来代替,相对来说要省事得多。具体方法是:将高浓度的臭氧直接打入管道容器,保持臭氧尾气有一定的浓度,就可以达到消毒灭菌的要求。因为是对管道容器进行内表层的消毒,所以臭氧浓度用的高一点,我们的设计浓度大于 50ppm。用臭氧对管道容器做消毒灭菌的优点非常明显,臭氧发生器可以流动使用,对不同的罐进行消毒,每个生产单元在每次换料前,都可以及时得到消毒,使用效率很高,很方便,不要用那么多的酒精,不要用氮气,也不要用高压蒸汽。所以在制药厂就能够得到推广。(二)中央空调净化系统对洁净区的消毒灭菌在制药厂,一般来说,洁净区面积较大,多用中央空调净化系统完成对各洁净区的净化消毒。传统的消毒

13、方法是用甲醛熏蒸,如上所述,甲醛熏蒸的弊病不少,用臭氧消毒来代替是一个好方法。其方法是将臭氧发生器直接放在空调净化系统的风道中,称为内置臭氧发生器。臭氧随着风道的气流,送入各洁净区,对洁净区进行消毒灭菌,剩余臭氧吸入回风口,由中央空调带走。也可以将臭氧发生器放在中央空调风口的外面,将臭氧打入中央空调的风道中,然后被送入各洁净室,称为外置式臭氧发生器。外置式臭氧发生器安装检修方便,但制造成本要高一点。两种方法消毒效果都是一样的。按照卫生部消毒规范的要求,对空气消毒的臭氧浓度是 5ppm,但事实上,洁净区的消毒不仅是对空气的消毒,实际上还包括了对物体表面的消毒,所以,我们设计的浓度为 10ppm。

14、每天上班前开机二小时,下班时关机,就可以保证一天内洁净区的浮游菌和沉降菌达到 GMP 的要求。据检测报告,应用臭氧发生器,各洁净区在 40 分钟内,臭氧浓度均达到 10ppm 以上,菌检全部合格。而且每天都合格,完全替代了令人头痛的甲醛熏蒸大消毒。同时,使非生产作业减少,能耗减少,取得了满意的效果。(三)空间的消毒灭菌对于中央空调净化系统以外的洁净室,或需要灭菌的其他房间则需单独进行灭菌处理。方法是选用臭氧发生器,直接安装在该房间内。根据需要设定消毒时间,消毒结束便自动关机,所以使用非常方便。对于有洁净度要求的房间,机内装有过滤器,使臭氧发生器具有自洁功能。臭氧浓度按 10-20ppm 设计。

15、按房间空间体积的大小选型使用。只要满足臭氧浓度的要求,就可以达到消毒灭菌的目的。比用化学试剂对房间的熏蒸要省事得多。(四)物品的表面消毒灭菌在药品生产过程中,常常要对原材料,工器具,包装物等进行表面消毒,常常使用消毒柜,传递窗等。传统的方法是用紫外线消毒。问题主要是在消毒不彻底,所以,若使用在诸如传递窗等要求不高的场合是可以的。但远不如臭氧的效果好。能用臭氧发生器做成的消毒柜在制药厂是深受欢迎的。只要不怕臭氧腐蚀的东西都可以放在柜内进行消毒。臭氧浓度可以设计的高一点。可以取得 100ppm 以上。(五)水的消毒灭菌在制药厂用水的地方较多,有医药用水,消毒用水,清洗用水及饮用水等区别。根据不同的

16、水质要求,采用不同的工艺流程,消毒工艺则用一般的臭氧水处理方法即可达到满意的效果。这里就不再详细介绍了。二、臭氧灭菌在二、臭氧灭菌在 HVAC 系统应用方案系统应用方案在医药生产工艺中,对于无菌生产、洁净生产洁净区域环境的微生物进行有效的控制,需要选择适宜的消毒灭菌剂,杀灭洁净环境内空气中和浮在机械设备、模具、容器、建筑物表面上的杂菌,以保持“无菌药品”生产所必须的相应洁净度环境(无菌室)。1、应用机理与优越性利用 HVAC 系统的循环风作为臭氧的载体,即将臭氧发生器生产的臭氧化气体由 HVAC 系统中净化风机产生的压力风源,扩散至所控制的整个洁净区域,并且使空气中臭氧浓度均匀,在洁净区域的生产环境中不增加任何消毒设备,即可达到灭菌的目的,同时对 HVAC 系统起到杀灭杂菌和霉菌的效果,实践发现,该消毒灭菌方式还能对高效过滤器起到溶菌疏导作用,延长其使用寿命。2、臭氧发生器选型如何选用臭氧发生器,就必须知道臭氧发生器的评价指标。一般评价一个臭氧发生器最基本的指标是:臭氧产量,臭氧浓度,可靠性、使用寿命,电耗等。用

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