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1、第17章 治疗CNS退行性疾病药 -抗帕金森病药,CNS退行性疾病,帕金森病(parkinsons disease,PD) 阿尔茨海默病(Alzheimers disease, AD)老年性原发性痴呆症 亨廷顿舞蹈病(huntington disease, HD)遗传性进行性舞蹈病 肌萎缩侧索硬化症(Amyotrophic lateral sclerosis, ALS),肌萎缩侧索硬化症 (ALS),Stephen Hawking,Muhammad Ali, the greatest boxer,帕金森病(Parkinsons disease, PD)又称震颤麻痹(paralysis agit
2、ants)原因不明,进行性锥体外系功能障碍的中枢神经系统退行性疾病。典型症状:静止震颤(resting tremor)、肌肉强直(rigidity)、运动迟缓(bradykinesia)、共济失调。伴有记忆障碍、痴呆。,发病率:60岁以上,1%,按原因分类:原发性、动脉硬化性、脑炎后遗症性、化学药物中毒性。(氯丙嗪),帕金森综合症 Parkinsonian syndrome,PS,发病机制: 多巴胺学说:基底神经节黑质多巴胺神经元变性、丢失,多巴胺减少或缺乏,黑质-纹状体通路多巴胺神经功能减弱,胆碱能神经功能占优势.,氧化应激自由基学说:,细胞膜脂质过氧化,细胞凋亡学说:,PD发病机制,纹状体
3、,黑质,壳核,尾状核,杏仁核,治疗药物:拟多巴胺药物:补充递质左旋多巴、卡比多巴、金刚烷胺(促DP释放药)溴隐亭(DP受体激动剂).抗胆碱药物:苯海索、苯扎托品,第一节 拟多巴胺药物,左旋多巴、卡比多巴、苄丝肼、司来吉兰、硝替卡朋、溴隐亭、罗匹尼罗、金刚烷胺。,一. 左旋多巴(L-dopa, levodopa),体内过程:口服吸收快,只有1%进入CNS。t1/2:1-3h,药理作用:在脑内转变为多巴胺,补充纹状体中多巴胺的不足。,1988年,纹状体,黑质,血-脑屏障,1%,多巴胺,临床应用: 各型PD:对PD均有效,使 80% PD 病人症状明显改善,起效较慢(2-3周显效),用药早期有效,长
4、期用药疗效减弱(与受体下调有关)。对氯丙嗪引起的PS无效。, 肝昏迷。肝脏功能受损苯乙胺、酪胺 脑内假性神经递质苯乙醇胺、羟苯乙胺 CNS功能紊乱-肝昏迷。L-dopa转化为NA,对抗伪递质的作用。,左旋多巴,不良反应:早期反应:左旋多巴在外周转变为多巴胺所致。胃肠道反应 :厌食、恶心、呕吐(D2R)心血管反应:体位性低血压 。,长期用药反应:,多巴胺受体过度兴奋 不自主异常运动 ,舞蹈症。(治疗2年后,90%)症状波动:开-关反应(on-off response)开时:多动,不安,关时:肌肉强直,运动不能。 精神障碍:梦幻、幻想、幻视等。,二. 卡比多巴(carbidopa) -甲基多巴肼,
5、氨基酸脱羧酶(ADCC)抑制剂。 抑制外周L-dopa转化为多巴胺, 减少L-dopa副作用和增强疗效。(增效剂) 单独应用无作用,L-dopa的辅助药物。 苄丝肼(benserazide)效应相同。,L-DOPA,氨基酸脱羧酶(ADCC),多巴胺,副作用,卡比多巴,抑制,( 4 :1),多巴胺,三. 金刚烷胺(amantadine),药理作用:促进多巴胺释放,抗病毒,退热。 缓解肌肉强直、震颤、运动障碍, 见效快、48h明显改善,维持时间短, 与L-dopa合用有协同作用。,美金刚胺(memantine),四. 溴隐亭(bromocriptine) 多巴胺受体激动剂,激动黑质-纹状体通路的多
6、巴胺D2受体,对D1受体部分拮抗。与L-DOPA合用,可提高疗效。口服10-15mg/d,起效快,1h显效,作用持久。可治疗型精神分裂症、抑郁症。,新型选择性D2受体激动剂,罗匹尼罗(ropinirole):1996年, 普拉克索(pramipexole):1996年, 培高利特(pergolide): 他利可索(talipexole):1996年,五. 司来吉兰(selegiline)选择性单胺氧化酶-B(MAO-B)抑制剂,抑制CNS多巴胺的降解 多巴胺增多,与L-dopa合用,减少用量和副作用。,脑内:,多巴胺,MAO-B,COMT,3-O-甲基多巴,降解灭活,L-DOPA,竞争抑制,第
7、二节 胆碱受体阻断药,阻断中枢胆碱受体减弱黑质纹状体通路中Ach的作用。 应用: 早期PD患者有效;不能耐受或禁用L-dopa者;与L-dopa合用,增强疗效。,常用药物:苯海索(安坦):1949年开始治疗PS阻断中枢M受体,改善运动障碍和肌肉强直抗震颤疗效较好,抗精神病药引起的锥体外系症状。阿托品、东莨菪碱外周副作用大。,丙环定(procylidine):抗PD,解痉,镇痛, 吡哌立登(biperiden)苯扎托品(benztropine),其它中枢抗胆碱药:,目前尚无预防或根治PD的治疗,药物治疗使病人症状在一定时间内获得一定程度的好转,但不能阻止发展。长期应用左旋多巴类药,疗效渐减,选择 药物,掌握剂量、疗效与不良反应之间的关系。,1. 简述L-dopa的作用特点。 2. 说明目前临床治疗帕金森病的药物分类及作用机制。 3. 说明临床用L-dopa为什么要与carbidopa合用治疗帕金森病,有何优点?,复习思考题,Department of Pharmacology Tel: 81340203 (O),治疗阿尔茨海默病药,