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1、Breast Cancer Subtypes and Response to Docetaxel in Node-Positive Breast Cancer: Use of an Immunohistochemical Definition in the BCIRG 001 Trial,J Clin Oncol 27:1168-1176. 2009 by American Society of Clinical Oncology,本研究对BCIRG001试验中的1350例患者中位 随访55个月,并以免疫组织化学方法检测全部患 者肿瘤标本中ER、PR、HER-2和Ki67的表达状态,据 此对乳
2、腺癌加以分型,从而明确这一分子分型方法对紫杉类药物治疗的预后判断价值。入组患者相关临床资料均来自BCIRG。,研究目的,BCIRG001,研究是一项国际多中心、前瞻性、随机性的III期临床试验，比较含泰索帝的方案与方案，在腋窝淋巴结阳性乳腺癌辅助治疗中的疗效。共纳入年月至年月，例绝经期前和绝经期后早期乳腺癌患者，研究对象来自个国家的个医疗机构，患者被随机分为组和组。 主要评估终点为无病生存率，次要终点为总生存率、毒副反应、生活质量和社会经济学分析、病理学和分子标志物。,Purpose,To investigate探讨the prognostic(预后) and predictive signi
3、ficance(预测意义) of subtyping node-positive early breast cancer by immunohistochemistry in a clinical trial of a docetaxel-containing regimen方案,Methods,Pathologic 病理data from a central laboratory were available合适的 for 1,350 patients (91%) from the BCIRG001 trial of (TAC) versus与 (FAC) for operable可手术的
4、node-positive breast cancer. Patients were classified by tumor characteristics and assessed for prognostic significance and response to adjuvant chemotherapy,Methods,(1) triple negative (estrogen receptor ER-negative, progesterone receptor PRnegative, HER2/neu HER2negative), (2) HER2 (ER-negative, P
5、R-negative，HER2-positive,), (3) luminal B (ER-positive and/or PR-positive and either HER2-positive and/or Ki67high), （4）luminal A (ER-positive and/or PR-positive and not HER2-positive orKi67high),检测方法,1.所有病例标本的切片,免疫组化和荧光原位杂交(FISH)检测均在中心实验室进行,结果判定由同一名病理学家阅片完成. 2.ER PR Ki67均用免疫组化法检测,ER PR阳性的判定标准均为=1%肿
6、瘤细胞核染色,判定Ki67高表达的临界值为13%. 3.HER-2用免疫组化或FISH检测,其阳性判定为免疫组化染色强度(3+)或FISH检测:Cep172.2.,该试验中单变量分析显示下列因素对生存预后有显著性影响,包括:肿瘤大小,组织学亚型,肿瘤分级,血管侵犯程度, 淋巴结受累情况,激素受体状态,HER-2Ki67p53表达状况和化疗。 其中肿瘤越大,淋巴结转移越多,肿瘤复发的危险度越高.年龄和绝经状态对预后的影响没有统计学意义。(见下表),三阴型ER(-),PR(-),HER-2(-):14.5% HER-2过表达型ER(-),PR(-),HER-2(+) :8.5% luminalB型
7、ER(+)和或PR(+)并且HER-2(+)和/或Ki67高表达:61.1% luminalA 型ER(+)和或PR(+),并且HER-2(-)与Ki67低表达:15.9%,以上结果说明生物学分型在患者无病生存率(DFS)和中位生存率方面具有显著的预测作用。三阴型和HER-2过表达型具有相似的不良预后,这一点与已有的报道一致.,通过对右表的分析可以发现： 1.treatment with TAC/FAC， 2.treatment with tamoxifen ， 3.size more than 2 cm， 4.grade 3， 5.extensive vascular invasion， 6
8、.number of involved lymph nodes， 7.treatment, 8.biologic subtypes， 均具有独立的预测意义,与luminalB型相比较,1. luminalA组(OR 0.4; 95% CI,0.27 to 0.52; P.0001)则更多非导管病变(例如小叶或导管-小叶混合病变); 2. luminalA组肿瘤多小于2.0cm (OR0.7;95%CI, 0.54 to 0.99;P.05); 3. luminalA组出现血管侵犯少(OR0.5; 95% CI, 0.30 to 0.71;P.0004); 4. luminalA组组织学分级3级
9、少(OR0.05; 95% CI, 0.02 to 0.13; P.0001); 5. luminalA组p53+少(OR 0.2; 95% CI, 0.12 to 0.43; P .0001).,与luminalB型相比较,6.三阴型(OR9.2; 95% CI, 4.00 to 21.04; P2.0cm、ER强阳性、淋巴结1-3的病人的DFS event均明显降低。 10.PR-在luminalB组和 luminalA组中分别占19%和14%，有显著差异(HR 0.46; 95%CI, 0.29 to 0.74;P.0014),紫杉类药物进行相关分析,1. LuminalB型患者的无病生
10、存率因使用紫杉类药物而有显著提高, TAC和FAC化疗方案的3年无病生存率分别为85.2%和79% (HR 0.66; 95% CI, 0.46 to 0.95; P .025)； 2.三阴型患者中有类似的趋势， TAC和FAC化疗方案的3年无病生存率分别为73.5% and60.0% (HR 0.50; 95% CI, 0.29 to 1.00; P .051)； 3 . HER-2过表达型患者中也有类似的趋势， TAC和FAC化疗方案的3年无病生存率分别为76.4% and60.3% (HR0.46; 95% CI, 0.20 to 1.06; P.068)； 4. luminalA型TA
11、C和FAC化疗方案之间无病生存率的差别无统计学意义(HR0.70; 95% CI, 0.27 to 1.83; P.472).,他莫昔芬与预后的相关分析,1. ,luminalA 型HR=0.15 (95%CI, 0.07 to 0.33; P .0001)和luminalB型HR=0.44(95% CI, 0.32 to 0.61; P.0001)对他莫昔芬治疗均有显著反应; 2. luminalB型患者在使用他莫昔芬的情况下,TAC组的3年DFS (89.4%)高于FAC组(82%) (HR=0.71; 95% CI, 0.53 to 0.95; P=.02; 3. luminalA 型的
12、患者中则无此差别, TAC组和FAC组的3年DFS分别为93%和 96.6%(HR0.97;95%CI, 0.46to 2.06; P=.90） 4. 由于三阴型和HER-2过表达型只有少数患者使用他莫昔芬,且没有显著疗效,未作分析。,ER(+)/HER-2(+)或HER-2(-),1.A和B（ ER+、 HER2+ ）： TAC方案化疗能够提高DFS,并且无论患者是否使用他莫昔芬,TAC化疗方案均有优于FAC 方案的趋势； 2. C和D（ ER+、 HER2- ）：未显示出紫杉类药物的优势,但是按是否使用他莫昔芬进行分组后,其中使用他莫昔芬的患者从含紫杉类药物的化疗方案中获益更多。,结论,1. ,这项研究显示ER 阴性乳腺癌(三阴型和HER-2过表达型)对TAC化疗方案的反应优于FAC方案； 2. ER 阴性乳腺癌(三阴型和HER-2过表达型无病生存率和总生存率较ER 阳性乳腺癌更差； 3 .序贯用内分泌治疗的luminalB型患者从TAC方案化疗中获益更多； 4.序贯用内分泌治疗的luminalA型患者中TAC方案未能体现出对FAC方案的优势； 5.早期对HER-2过表达型应用曲妥珠单克隆抗体能够使其3年复发危险度减半。,
