《难治性哮喘诊断和处理的专家共识》由会员分享，可在线阅读，更多相关《难治性哮喘诊断和处理的专家共识（63页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、难治性哮喘的诊断与处理专家共识 的解读及临床应用,共识的框架结构,定义和临床表现类型 病理和病理生理学 导致哮喘难以控制的危险因素 诊断和临床评估 处理 新的治疗药物和方法评价 未来研究的方向,ERS和ATS的专家共识以及GINA指南对难治性哮喘的定义，其核心是强调“难治性”，所以目前的定义是对难治性哮喘临床治疗反应特性的定义 本共识将难治性哮喘定义为：,定义,采用包括吸入激素和长效2激动剂两种或更多种的控制药物规范治疗至少6个月仍不能达到良好控制的哮喘,临床表现类型,过去曾有许多与难治性哮喘相关的术语，如 难治性哮喘(difficult-to-treat asthma、difficultth
2、erapy-resistant asthma、difficult asthma 、refractory asthma） 难控制性哮喘（ difficult to control asthma） 激素抵抗或激素依赖性哮喘（steroid-resistant asthma or dependent asthma） 脆性哮喘（brittle asthma） 致死性哮喘（near fatal asthma）,从这些术语可以反映出对难治性哮喘的认识和定义还不统一,同时也可以看出难治性哮喘虽有“难治”的共同特征，但也有不同的临床表现类型,临床表现类型,激素依赖性/抵抗性哮喘 脆性哮喘 致死性哮喘,存在持续
3、性的气流受限，气流受限的可逆性差，而且对激素治疗反应差，长期依赖大剂量吸入激素，甚至口服激素 实际上，真正对激素治疗完全无反应的哮喘极为少见 过去认为的“激素抵抗性哮喘”多数经加大激素剂量和延长治疗时间仍然有治疗反应。多数所谓“激素抵抗哮喘”只是相对性的激素治疗“抵抗”。而后者又被称为“激素依赖性哮喘”,激素依赖性/抵抗性哮喘,脆性哮喘,I 型：尽管大剂量吸入激素治疗，峰值呼气流速（PEF） 仍然呈大幅度的波动和反复哮喘发作 II型：在哮喘控制良好的情况下，突然发生致死性的哮喘发作,致死性哮喘,这类患者尽管在使用“适当”的治疗方法，但仍会发生致命或濒死的哮喘发作。发作时常伴有高碳酸血症和需要使
4、用机械通气治疗,共识的框架结构,定义和临床表现类型 病理和病理生理学 导致哮喘难以控制的危险因素 诊断和临床评估 处理 新的治疗药物和方法评价 未来研究的方向,病理和病理生理学,炎症机制 气道重塑 遗传因素 糖皮质激素反应性,炎症机制,存在明显异质性，具有不同的气道炎症表型 嗜酸性粒细胞型 中性粒细胞型 少炎症细胞型（Pauci-inflammatory phenotype）,嗜酸性粒细胞型,即使在使用较大剂量全身性糖皮质激素治疗情况下，仍可见明显的以嗜酸性粒细胞为主的气道炎症 对激素治疗不敏感的嗜酸性粒细胞炎症可能与： 嗜酸粒细胞调亡功能缺陷 大量前炎症介质干扰了糖皮质激素抗炎作用 也有学者
5、认为与糖皮质激素治疗不足有关,中性粒细胞型,表现为以中性粒细胞浸润为主的气道炎症 气道中浸润的中性粒细胞处于活化状态，同时伴有MMP-9和TGF-表达的增加，加重气道重塑,少炎症细胞型 （Pauci-inflammatory phenotype）,不存在明显的气道炎症，而以气道平滑肌的异常增生为主要特征，其发生机制尚不清楚,气道重塑,气道重塑涉及多个方面，包括气道上皮、上皮下基底膜、平滑肌、胶原、血管等 气道重塑的发生与持续存在的气道炎症和气道上皮的慢性损伤有关，伴随着一系列生长因子的释放，如表皮生长因子（EGF）、转化生长因子（TGF）、角化生长因子、成纤维细胞生长因子（FGF）、血管内皮生
6、长因子（VEGF）等，这些因子可促进气道上皮间质营养单位（ EMTU）过度应答导致气道和血管重塑的发生，包括上皮下基底膜和平滑肌层增厚、胶原基质沉积增加，从而导致气道壁增厚 难治性哮喘患者的气道上皮中杯状细胞比例增加，气道黏液分泌增加，小中气道中形成黏液栓，也可导致气流受限不完全可逆,遗传因素,哮喘是一种具有遗传倾向的疾病，受多基因调控，如HLA基因多态性、染色体5q的多种细胞因子基因、IgE受体、2受体及糖皮质激素受体等基因多态性皆与哮喘发病及治疗反应相关 推测难治性哮喘也可能存在遗传易感性，许多哮喘遗传因素也是难治性哮喘的重要危险因素之一 目前对难治性哮喘的遗传因素研究不多，多认为与受体基
7、因突变及多态性有关,糖皮质激素反应性,原发性激素抵抗型哮喘: 为遗传因素所致，可能与糖皮质激素受体基因或调控糖皮质激素受体功能基因的突变有关 继发性激素抵抗型哮喘: 可能与细胞因子、抗原、感染及炎症反应有关,在全身应用高剂量的糖皮质激素时 继发型激素抵抗型哮喘：常出现库欣样反应，并且继发型患者上午血浆皮质醇水平降低 原发型激素抵抗型哮喘：则不出现库欣样反应，其上午血浆皮质醇水平正常 继发型激素抵抗型哮喘患者:糖皮质激素受体存在可逆性缺陷，受体数目正常或增加，受体结合配体与DNA亲合力降低 原发型激素抵抗型哮喘患者:不存在糖皮质激素受体可逆性缺陷，受体数目是减少的，但受体结合配体与DNA亲合力正
8、常,共识的框架结构,定义和临床表现类型 病理和病理生理学 导致哮喘难以控制的危险因素 诊断和临床评估 处理 新的治疗药物和方法评价 未来研究的方向,导致哮喘难以控制的危险因素,依从性差 呼吸道感染 上气道病变 环境致喘因素 药源性 胃食管反流 社会和心理因素 烟雾暴露 肥胖,依从性差,不按书面治疗方案的剂量、疗程用药 不能客观、正确地评估和监测自己的病情 不能正确使用药物吸入装置 不能定期来医院复诊 擅自采用许多所谓能“根治”哮喘的“验方”,呼吸道感染,儿童喘息及反复加重与呼吸道病毒感染有关 在成人，曲霉菌、肺炎支原体和衣原体感染可能起一定作用,上气道病变,过敏性鼻炎 鼻窦炎 阻塞性睡眠呼吸暂
9、停低通气综合征（OSAHS）,鼻炎/鼻窦炎,其严重程度与哮喘气道炎症和肺功能异常有关，治疗鼻炎、鼻窦炎能够改善哮喘控制 可能的机制有： 鼻-鼻窦-支气管反射：鼻-鼻窦黏膜上皮受炎性刺激后，经过副交感神经的鼻-支气管反射，即“神经放大作用”而引起支气管痉挛 上呼吸道炎性组织释放的炎症物质进入全身循环在肺部组织产生生物学作用，导致其气道反应性增高 上呼吸道的炎性产物通过口咽，直接滴流至下呼吸道（即鼻后滴流）加重气道炎症和阻塞 上下气道炎症使纤毛清除功能受损，上皮细胞下的M-胆碱能神经受体暴露,OSAHS,呼吸暂停刺激喉、声门处的神经受体引起支气管反射性收缩，致气道反应性增高甚至诱发喘息 OSAHS
10、患者上气道狭窄使气道阻力、胸腔负压、迷走 神经张力增高，可导致哮喘发作 OSAHS患者常与胃食道反流性疾病互为伴随，胸腔负压、腹内压增高，胸腹压力差增加，而易于反流，胃酸反流引起喉炎、喉水肿，加重上呼吸道阻塞,环境致喘因素,室内外吸入性变应原：尘螨、霉菌、花粉类、蟑螂等昆虫类、动物皮毛和分泌物、丝织品等 职业性因素：动、植物蛋白类、无机化合物类及有机化合物类等，如邻苯二甲酸酐、甲苯二异氰酸甲脂。915%的成人哮喘患者与职业有关，职业暴露会使哮喘难以控制 环境中刺激物：如氮氧化物、臭氧、二氧化硫、酸性气溶胶、甲醛和生物污染物如内毒素等 交通相关空气污染物：如暴露于二氧化氮(NO2)、颗粒物（PM
11、25）、烟雾,药源性,包括药物过敏和药物反应两种类型 前者指患者对某种药物产生不耐受或变态反应，包括阿司匹林、青霉素及亚硫酸盐、酒石酸盐食物添加剂等，成人哮喘患者3%5%对阿司匹林过敏 后者指某些药物的药理机制而引起的哮喘反应，包括受体阻滞剂（阻滞2受体）、抑制前列腺素合成的非甾体类抗炎药（NSAID）、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）等,胃食管反流(GRE),GRE加重哮喘的可能机制为： 酸性胃内反流物刺激食管中、下段黏膜感受器，通过迷走神经反射性地引起支气管平滑肌痉挛 微量胃内容物误吸入呼吸道，直接刺激呼吸道内迷走神经感受器而引起气道收缩 吸入气道内的酸性胃液刺激，损伤呼吸道而产生化学性
12、炎症，导致患者气道反应性增高,社会和心理因素,英国的一项调查发现，较贫困人群哮喘症状发生频率和严重程度均较高；美国调查过敏性哮喘患病率的研究发现，低收入哮喘患者住院率、死亡率更高 情绪因素可以引起哮喘发作，而哮喘本身亦会引起消极情绪反应，不良的心理因素是导致哮喘发病及影响疗效的重要因素。哮喘患者可产生一系列紧张、焦虑、悲观、抑郁等消极情绪，应激和抑郁可直接影响难治性哮喘患者气道炎症和病情活动水平 难治性哮喘患者通常有某些共同的心理特征，如缺乏战胜疾病的信心，无助感增强，更有甚者强烈否认病情，拒绝他人帮助等。这些心理障碍不仅影响哮喘患者的病情、病程和转归，还可以涉及到患者的生命质量、精神状态、人
13、格、家庭和社会,烟雾暴露,吸烟不仅是哮喘的触发因素，也是难治哮喘的重要原因 吸烟和被动吸烟哮喘患者比不吸烟哮喘患者症状更严重，发作次数更多、肺功能减退更快 吸烟也是导致患者对治疗产生抵抗的原因，吸烟使哮喘患者对吸入或口服激素反应降低,肥胖,肥胖导致成人和儿童哮喘患者生命质量下降 体重指数增加导致哮喘相关误学天数、住院时间、急诊就诊次数和活动受限增加 难治性哮喘患者病情严重程度随体重指数的增加而增加，其中70%难治哮喘患者超重或肥胖,上调气道炎症：肥胖是以炎性细胞因子、急性炎症蛋白（瘦素、IL-6、TNF-、CRP）等增加为特征的低度全身性炎症 机械因素：过多的脂肪在膈肌、胸壁和腹腔内沉积，改变
14、气道力学，使肺和胸廓顺应性下降、膈肌位置上移，功能残气量、FEV1、FVC的下降，引起浅快呼吸，通气驱动功能受损。限制性通气功能障碍的程度与肥胖程度呈正相关 气道高反应性：肥胖者出现睡眠呼吸障碍和胃食管反流者多于非肥胖者,共识的框架结构,定义和临床表现类型 病理和病理生理学 导致哮喘难以控制的危险因素 诊断和临床评估 处理 新的治疗药物和方法评价 未来研究的方向,诊断和临床评估,诊断标准 鉴别诊断 临床评估程序,诊断标准,符合我国哮喘防治指南中哮喘的诊断标准 排除患者治疗依从性不良，并排除诱发加重或使哮喘难以控制的因素 按照我国哮喘防治指南，采用第4级治疗方案即两种或以上控制性药物规范治疗和管
15、理6个月以上尚不能达到理想控制,符合以上3条标准的患者，可诊断为难治性哮喘,如变应性支气管肺曲菌病（ABPA）、变应性肉芽肿性血管炎（CSS），哮喘仅是其系统性疾病的一个部分，对这部分患者吸入激素难以奏效，需要全身激素治疗 临床症状类似哮喘的疾病如慢性阻塞性肺病（COPD）、支气管扩张症、慢性心功能不全、肺血栓栓塞症、囊性纤维化、声带功能障碍、1抗胰蛋白酶缺乏症、复发性多软骨炎、气管异物和肿瘤等和睡眠呼吸暂停低通气综合症等，临床上均可出现难以控制的气急或喘息，应仔细鉴别,鉴别诊断,临床评估程序,（1）判断是否存在可逆性气流受限及其严重程度； （2）判断药物治疗是否充分，用药的依从性和吸入技术的
16、掌握情况； （3）判断是否存在未去除的诱发哮喘加重的危险因素； （4）与具有咳嗽、呼吸困难和喘息等症状的疾病鉴别诊断； （5）进行相关检查判断是否存在相关或使哮喘加重的合并疾病； （6）反复评估患者的控制水平和对治疗的反应。,共识的框架结构,定义和临床表现类型 病理和病理生理学 导致哮喘难以控制的危险因素 诊断和临床评估 处理 新的治疗药物和方法评价 未来研究的方向,处理,患者教育与管理 避免环境刺激 心理治疗 药物治疗,患者教育与管理,提高治疗依从性 掌握各种吸入装置的使用方法 准确评估和监测哮喘病情,避免环境刺激,有效避免变应原 减少或避免大气中有害刺激因子 戒烟,心理治疗,一般心理疗法 认知重建 疏导疗法 家庭心理治疗 药物疗法 抗抑郁和焦虑药物,药物治疗,糖皮质激素 短效2受体激动剂 长效2受体激动剂 茶碱类药物 白三烯调节剂 抗IgE单克隆抗体 免疫抑制剂、抗代谢药和可节减激素的药物,糖皮质激素,难治性哮喘患者往往需要同时给予大剂量ICS和口服激素治疗,ICS,常用ICS的大剂量是指每日吸入： 二丙酸倍氯米松1000g2000g 布地奈德800g1600g 丙酸氟替卡松500g1000g 对于激素依赖性哮喘患者，吸入大剂量激素可减少口服激素维持剂量，从而减少全身激素的副作用,
