成人急性淋巴细胞白血病的治疗及预后

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1、成人急性淋巴细胞白血病 治疗和预后,成人ALL免疫分型：T细胞20%-25%前B细胞70%-75%成熟B细胞5% 成熟B细胞：Burkitt型（FABL3） ALL淋巴母细胞淋巴瘤和Burkitt淋巴瘤骨髓受累程度不同：若25%骨髓为恶性淋 巴样细胞侵犯ALL,成人ALL亚型特征和结果,亚型 临床特征 复发部位 LFS（%） ProB ALL t(4; 11)/ALL 1-AF4(70%) 主要骨髓 40-50高WBC100,000(26%) (90%)髓系共表达(50%) C-ALL/ 年龄常50y(24%) 主要骨髓 30-40 Pre-B ALL (90%)B-ALL Ph/BCR-AB

2、L(40-50%) 10器官累及(32%) 常为CNS 40-50CNS涉及(13%) (10%)年龄50岁(27%),成人ALL亚型特征和结果,亚型 临床特征 复发部位 LFS（%） 早TALL 纵隔肿瘤(50%) 年龄 50y(24%) 20-30CNS累及(9%) 为常CNS(10%) 胸腺TALL 高WBC50,000(48%) 50-60髓外(6%)成熟TALL 纵隔肿瘤(75%) 20-30青年50y） WBC（B一系） 30,000/ul 免疫表型 胸腺TALL B,早TALL,成熟TALL细胞遗传学 正常二倍体核型(?) t(9;22)/BCR-ABL 分子基因 超二倍体核型(

3、?) t(4;11)/ALL1-AF4 对治疗反应 达CR时间 CR2-4W 诱导后MRD 10-3-10-4 巩固治疗期MRD 10-4或,成人ALL不良预后因素,年龄60岁 发病时WBC计数30,000/ul（尤对B-ALL） 细胞遗传学：t(9;22), t(4;11), 8三体 CR的延迟4-6周 免疫表型：成熟B，前B,成熟B-ALL（FAB-L3）,成人B-ALL：男性为主，1/3患者50岁传统方案CR30-40%长期存活很少 儿童B-ALL：Burkitt淋巴瘤治疗成功HD-Ara-C，HD-MTX，VDP，CTX或IFO在4-6W分次应用CR90%，DFS80% 成人B-ALL

4、：参照儿童B-ALL治疗CR率70-80%，DFS近50%,成熟B-ALL,采用上述强烈短期治疗策略 B-ALL复发：几乎都在第一年内复发 预后因素：高WBC计数LDH（500）髓外或CNS受累老年：较强不良预后因素（与其他成人ALL亚型不同）,与其他成人ALL亚型相同，为不良因素,成熟B-ALL,治疗前诱导阶段：Pred+CTX避免和限制肿瘤溶解综合症 VDR+HD-CTX/HD-IFO（分次给予） HD-MTX/HD-Ara-C延长患者DFS B-ALL患者CNS受累率较高HD-Ara-C+HD-MTX+鞘内注射 若CNS放疗+MTX鞘内毒性较大，故CNS放疗常省略,成熟B-ALL：BMT

5、,ALL-L3，Sig(+), t(8;14)及变异型BMT 移植时机：1）接受上述强烈化疗未能CR者2）获CR者：DFS近50%，故 不主张在DR1进行BMT,前B，T-ALL诱导缓解治疗,VDLP：CR率为72-92% 成人ALL的多药联合诱导缓解方案 参考文献 患者 中位 诱导方案 完全缓解率数量 年龄 (%)Hoelzer等 368 25 V, P, D, Asp,Cy, Ara-C, 6-MP 74 Hussein等 168 28 V, P, Dox, Cy 68 Linker等 109 25 V, P, Asp, D 88 Mandelli等 541 30 V, P, D, Asp

6、, +/- Cy 80 Fiere等 511 33 V, P, D, Cy或V, P, Cy, Z 76 Larson等 197 32 V, P, Asp, Cy, D 85 Kantarjan等 128 39 V, Dex, Cy, Dox 91,前B，T-ALL诱导缓解治疗,VDLP基础上加用CTX或Ara-C：总CR率不可能明显变化对某些特殊亚型有益，尤其为T-ALLCR率，DFS和OS HD-Ara-C+MTN作为ALL诱导方案快速诱导缓解 诱导期间在G-CSF支持下，加强柔红霉素剂量，延长DFS,成人ALL缓解后治疗,前B，T-ALL缓解后治疗,药物：诱导缓解相似4-5种药物加用MT

7、X，6-MP，6-TG，CTX， HD-Ara-C，Vp-16 时间：1-3年 方案：6-MP/d，MTX/w，VP/qm 结论：任何随机研究均未显示维持治疗优越， 但不进行维持治疗，与历史对照相比 疗效差，强烈诱导缓解治疗 OS 25-50%,成人ALL缓解后治疗随机化研究,参考文献 患者 缓解后方案 维持 中位 无白血病 (年)数量 缓解 生存 持续时间(月) Sackman-Muriel等 112 L-Asp或 是 20 NG 无 是 13 NG Fiere等 146 D+Ara-C或 是 NG 38% (3年)无 是 NG 0 Ellison等 277 6-MP, MTX或 是 20.

8、4 NG Ara-C, D 是 21 NG Stryckman等 100 MTX, Ara-C, 6-TG, 是 NG 40% (5年) 然后+/-L-Asp 是 NG 40% (5年) Fiere等 572 Ara-C, L-Asp, D或Z 是 22 29% (8年) 或强化，然后auto-BMT 否 15 34% (8年) 或强化，然后allo-BMT 否 20 46% (8年) Forman等 117 是，但不特异 是 NG 55% (2年)或allo-BMT 否 NG 66% (2年) Attal等 135 MTX, Ara-C,然后allo-BMT 否 NG 71% (3年) 或强

9、化，然后auto-BMT 否 7 29% (3年) 或强化,然后auto-BMT+L2 否 10 27% (3年),缓解后治疗新策略,成人ALL大多数CR大多数复发 既往方案未解决上述问题 新策略据预后因素选择缓解后治疗方案,前B和T-ALL（低危组）,无不良细胞遗传学异常 年龄30岁 获得CR50% T-ALL： 预后改善部分和诱导缓解方案中加 入CTX和Ara-C有关,前B和T-ALL（低危组）,SCT 缓解后强化治疗疗效并不优于标准化疗 研究任务：新的药物应用于巩固治疗以改善其长期生存,治疗ALL有效的新药,参考文献 药物 作用机制 临床前作用 临床作用 Consolini等 Taxot

10、ere Tubulin抑制 有 NT Gore等 Topotecan 拓朴异构酶抑制剂 有 有 Waselenko等 Flavopridol 周期素激酶抑制剂 有 NT Byrd等 FR901228 不明确; 下调c-myc 有 NT Shinn等 UCN-01 蛋白激酶C抑制剂 有 NT Kurtzburg等 506U78 Ara-G的前体药物, 有 有嘌呤类似物 Uckun等 Genistein CD19特异性免疫毒素 有 US结合Ab Koltz等 Campath-1H 抗CD52单克隆抗体 NT 有 缩写：Ara-G,9-Darabinofuranosylguanine;NT,未测定;

11、US,研究中,中危组,标准：不具备低和高危组预后特征的ALL 患者特点：主要由前B-ALL患者组成年龄常60岁 前B细胞类型，WBC100,000/ul 获得CR4-6周,高危组,特征：B细胞WBC100,000/ul和/或不良预后因素标准方案预后差3年DFS预计0-20%60岁以上也是预后不佳患者,高危组,年轻高危患者： 若有合适供体CR1AlloSCT 法国LA87方案：高危成人ALL缓解治疗后 AlloSCT _ AutoSCT或化疗 随访中位97个月：AlloSCT OS 44% p=0.009化疗 11%,优于,Ph1(+)ALL,占成人ALL 1/4 缓解：Ph1（+）和（-）患者

12、频率相同 长期疗效：但尚无标准联合化疗显示良好DFS AlloSCT：唯一获长期DFS治疗方法(达30%)无关供体资料也有类似结果 方法：有合适供体：CR1AlloSCT应在缓解后马上进行否则易于复发,方法：60岁Ph1+ ALL患者微小移植 免疫治疗 新策略：针对BCR/ABL融合基因产物反义分子或特异酪氨酸激 酶抑制剂,t(4;11)ALL,约占成人ALL5% 表型为前B细胞，常表达髓系抗原 高危亚型中进行异基因SCT（CR1）疗效最为显著，DFS60% HD-Ara-C和MTN强化治疗改善延长DFS 强化治疗后PCR检测t(4; 11)为可靠预测指标,年龄60岁ALL患者,约占成人ALL 1/3 特点：年迈化疗耐受性较差生物学预后特征Ph1(+)比例高尽管大多数患者可达CR，DFS较差大部分研究不包括老年患者 方向：支持治疗（G-CSF，GM-CSF）改进自体SCT和“微小”移植开展新型药物,