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1、钙转运与心功能障碍 (Calcium transport with cardiac dysfunction) 病理生理室 吴立玲,细胞外液Ca2+ 1mmol/L 细胞内液Ca2+ 0.11 mol/L 心肌胞浆Ca2+ 0.110mol/L,钙在心肌的功能:调节心肌收缩决定心肌节律的电信号调控细胞生长,第一节 心肌钙转运及其调节 (Regulation of calcium transport in cardiac myocyte),一、心肌细胞膜的钙转运系统 （Calcium transport system in sarcolemma）, 钙通道(Ca2+ channel) Na+-Ca
2、2+交换 (Na+-Ca2+ exchanger) 钙泵（Ca2+ pump，又称 Ca2+-ATPase）,（一）钙通道(Ca2+ channel) 1 L型钙通道 (L-type Ca2+ channel),(1)分布: 心房及心室肌细胞 膜，T管含量最丰富,(2)组成: 1、2、和 亚单位 （骨骼肌还含有亚单位）, 1含钙通道的电压感受器 构成电压依赖性离子通道导孔, 2、和亚单位稳定或 调节1亚单位,(3)L型钙通道的开闭的调节: 膜电位(电压依赖性钙通道) 膜去极化膜电位(负值变小) 刺激电压感受器 钙通道开放 细胞外Ca2+内流 膜电位恢复 钙通道关闭, 受体激活活化Gs 腺苷酸环
3、 化酶活性cAMP生成 PKA L钙通道磷酸化 功能性钙通道 Ca2+内流, 慢钙通道: 开放持续时间较长， 失活较慢（约100300m longlasting, Ni2+、Mn2+、Cd2+、La3+ 等阻断L型钙通道, 是双氢吡啶、硫氮卓酮和异搏定类钙通道阻断剂作用的靶分子,(4)功能: 单向转运Ca2+ 激活肌浆网的钙释放,2.T型钙通道 (T-type Ca2+ channel) (1)分布: 主要在窦房结细 胞和浦金野细胞膜,(2)开闭的调节: 膜电压依赖性,但在较 低水平去极化就可激活, 快钙通道: 失活迅速 (transient), 对肾上腺素能受体激动 剂的刺激不敏感, 不是双
4、氢吡啶等钙通道阻断剂作用的靶蛋白, 镍(Ni)能有效阻断T型钙通道,(3)功能： 调节自律细胞的活动,(二)Na+-Ca2+交换蛋白 (Na+-Ca2+ exchanger),决定Na+-Ca2+交换方向： 膜两侧Na+浓度 Ca2+浓度 膜电位。 3：1比例进行Na+-Ca2+交换,静息电位：Ca2+外流（正向转运） 去极化：Na+进入细胞内（反向转运） 正向转运是舒张期心肌细 胞Ca2+外流的重要机制,转运特点:, 与Ca2+ 亲和力低, 转运量大, 不需要ATP水解供能,是Ca2+的双向转运系统,(三)细胞膜钙泵（Ca2+ pump）,特点: 与Ca2+亲和力高,转运量小, 需ATP水解
5、供能, Ca2+外流的单向 主动转运系统,细胞外Ca2+通过钙通道内流 胞浆内Ca2+通过Na+-Ca2+交 换蛋白和钙泵转运出细胞,二、线粒体的钙转运系统 钙摄取： 线粒体钙泵（Ca2+ATP酶 Ca2+单向输送体(uniporte Ca2+-HPO4-同向转运体（symporter),钙释放： Ca2+/H+交换 Ca2+/2Na+交换系统(aniporter),生理浓度的胞浆Ca2+ 线粒体Ca2+转运速度慢,心肌缺血 线粒体钙泵,钙入线粒体,缓解胞浆钙超载,抑制氧化磷酸化,三、心肌肌浆网的钙转运系统（Calcium transport system in sarcoplasmic re
6、ticulum）,(一) 心肌肌浆网的结构 1纵行小管（longitudinal SR, L-SR） 由包绕肌丝的网状结构组成，是肌浆网的最主要部分。,2终囊（junctional SR,JSR） 是一端与纵行小管相连续，另一端膨大的终端结构（terminal cisternae），与细胞膜内陷形成的T管共同组成三联管部分。,3特异性非终囊肌浆网(specialized non-junctional SR, 又称corbular,C-SR) 一端由LSR延伸而来，一端终止到肌丝的I带。,(二) 肌浆网钙转运蛋白,钙释放通道 钙泵 钙结合蛋白,钙释放通道 （Ca2+ relaese channe
7、l） Ryanodine受体(RyR) 三磷酸肌醇（IP3）受体,低浓度 (nmol/L)：与高亲和位点结 合，通道固定于开放状态 高浓度(umol/L)：与通道的低亲和力位点结合，通道关闭,(1)Ryanodine受体(RyR)：,部位:位于靠近T管的终囊部,Ca2+,编码基因及亚型: 心肌RyR2 1号染色体 骨骼肌RyR1 19号染色体,表 Ryanodine受体亚型的分布 组织 RyR1 RyR2 RyR3 骨骼肌 + - + 肝 - - +/- 肾 - - + 肺 - - + 胃 - +/- + 脾 - - + 空肠 - - + 脑 + + + 心脏 - + +/-,钙释放的机制:
8、钙诱发的钙释放 (calcium induced calcium release, CICR),钙诱发的钙释放 内流Ca2+ 高亲和力钙结合位点钙释放Ca2+ 低亲和力钙结合位点钙释放停止,调节钙释放通道的因素 刺激RyR钙释放: Ca2+ 、咖啡因、ATP及其非水解性衍生物、蒽醌类化合物（阿霉素）、Na+和 k+,抑制RyR钙释放: Mg2+、钌红和钙调素,（2）三磷酸肌醇（IP3）受体：,部位：肌浆网膜 亚型：IP3 R1、 IP3 R2、 IP3 R3,IP3受体的信号转导途径 AngII受体Gq蛋白激活磷脂酶C 分解膜磷脂生成IP3 IP3受体 肌浆网钙释放, 主要钙释放途径: RyR
9、2 激素调节心肌收缩: IP3受体,2. 肌浆网钙泵 （1） 钙泵的亚型与分布： 含量：约占肌浆网膜蛋白 总量的4050%,分布：肌浆网纵行小管,亚型：3个基因编码 5种钙泵蛋白亚型,肌浆网钙泵亚型与分布 亚型 分布 SERCA1 1a 成年快收缩骨骼肌 1b 新生快收缩骨骼肌 SERCA2 2a 心肌/慢收缩骨骼肌 2b 平滑肌/非肌肉组织 SERCA3 肌肉/非肌肉组织 SERCA：sarco(endo)plasmic reticulum Ca2+-ATPase,（2） 钙泵的结构： 由单条多肽链构成，分子量110kDa, 由跨膜区、茎部和梨状头部组成。,跨膜区： 跨膜区的疏水结构形成10
10、个 -螺旋，定名为M1-M10，位 于磷脂双层膜内，Ca2+结合 位点位于跨膜区,茎(stalk)部： 由5个-螺旋构成的亲水结构， 起连接作用，与M1-M5跨膜螺旋 相延续；含胰蛋白酶的作用点,头部：由3个伸入胞浆的区域组成 -束 磷酸化区 核苷酸结合区,（3） Ca2+的转运： ATP+2Ca2+ ADP 胞浆 E1 E12Ca2+ATP E1P2Ca2+ E2 E2P E2-P2Ca2+ Pi 2Ca2+ 肌浆网腔,(4) 钙泵活性的调节：,受磷蛋白 (phospholamban, PLB) 基因： 6号染色体,PLB对钙泵的调节,3肌浆网腔内钙结合蛋白 功能:与摄入肌浆网腔内Ca2+结
11、合 降低肌浆网腔内Ca2+浓度,储存Ca2+,肌浆网腔内钙结合蛋白: 1. calsequestrin: 存在于终囊和特异性 非终囊肌浆网的基质中 2. 富含组氨酸的钙结合蛋白 （histidine-rich Ca2+ binding protein, HCP） 3. sarcalumenin 4. calreticulin,细胞膜 去极化,慢钙通道开放,Ca2+内流,胞浆Ca2+, 肌浆网钙释放通 道开放（CICR）, 胞浆Ca2+, 心肌收缩, 肌浆网钙摄取, 胞浆Ca2+, 心肌舒张,Na+-Ca2+交换 (高Ca2+),细胞膜钙泵 （低Ca2+）,心肌钙稳态的调节,第二节 钙调节紊乱与心功能障碍,1. 休克(shock),SL,Ca2+ uptake,Contral,Septic shock,SR,*,Ca 2+-ATPase,Contral Early Late sepsis sepsis,2. 心力衰竭 钙转运异常表现： 细胞膜钙内流、钙外流减少 肌浆网的钙转运障碍,
