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1、,血液科唑类药物暴露后的治疗策略,1,仅供医学药学专业人士阅读,内容提要,1 Meersseman W, et al Clin Infect Dis2007;45(2):205-16 2 Ostrosky-Zeichner L, et al Crit Care Med 2006;34(3):857-63,血液科患者是侵袭性真菌感染的高发人群,仅供医学药学专业人士阅读,4 Pfaller MA, Critical Reviews in Microbiology, 2010;36(1):153,2004-2008年期间美国院内侵袭性真菌病病原体的分布 4,*其它酵母包括6例马拉色菌属 ，26例肺孢
2、子菌，12例红酵母，21例啤酒酵母和6例毛孢子菌 *其它霉菌包括2例支顶孢菌，9例交链孢霉，3例双极孢菌，53例镰刀霉，10例拟青霉菌，13例赛多孢子菌， 6例足分枝霉菌和1例白色簇孢霉,仅供医学药学专业人士阅读,念珠菌属和曲霉菌属是血液科患者 侵袭性真菌感染的主要病原体,5 Clin Infect Dis 2009;48(12):1695-703,仅供医学药学专业人士阅读,一项北美前瞻性抗真菌治疗(PATH)联盟数据库 注册数据的分析研究 5,血液恶性肿瘤患者念珠菌血症 以非白念珠菌为主(PATH联盟数据),造血干细胞移植（HSCT）患者曲霉菌属感染中以烟曲霉为主,美国19个中心 22个月（
3、20013200212）中4,621 位HSCT 患者和4,110例SOT患者发生IA的前瞻性调查得出的资料显示： 移植患者曲霉菌感染的分类是: HSCT 患者病原体主要以56%烟曲霉,187%黄曲霉,16%土曲霉,8%黑曲霉为主,共计占987% SOT患者病原体分布主要以烟曲霉,黄曲霉,土曲霉三种为主,4 Morgan J, et al Incidence of Invasive Aspergillosis following hematopoietic stem cell and solid organ transplantation: interim results of a prosp
4、ective multicenter surveillance program Med Mycol 2005;43(suppl 1):S49-S58,Etiologic agents (%),不同种曲霉所占的比例,Adapted from Morgan J, et al Med Mycol 2005;43(suppl 1):S49-S58,内容提要,CAESAR研究：化疗组预防用药 当前以三唑类尤其是氟康唑为主,Prevented Patients: 827( 169%) Prophylaxis Type Primary Prophylaxis 689 ( 833%) Secondary Pr
5、ophylaxis 138 ( 167%),CAESAR研究：预防用药后的突破率,CAESAR-chemotherapy,起始治疗,80%以上采取经验治疗的策略,CAESAR研究显示国内抗真菌治疗： 经验性治疗策略为主,CAESAR研究化疗组： 初始抗真菌药物以三唑类药物为主,起始治疗,治疗方案的改变占总体患者的比例为,CAESAR研究：342%IFD方案的调整原因,342%,2009IDSA指南 侵袭性念珠菌病的预防性抗真菌治疗,Clinical Infectious Diseases 2009; 48:000000,2008IDSA指南 侵袭性曲菌病的预防性抗真菌治疗,*患者对首选抗真菌药
6、不耐受或无法获得首选抗真菌药时选用,Clinical Infectious Diseases 2009; 48:000000,血液科患者预防性抗真菌治疗比例高,一份关于2个大型儿科AML合作组织-儿童肿瘤机构（COG）和柏林-法兰克福-明斯特组织（BMF）中儿童AML患者的感染管理调研报告：,COG中行预防性抗真菌治疗的儿童AML患者占77%,BMF中行预防性抗真菌治疗的儿童AML患者占913%,COG,BMF,Br J Haematol 2009 Oct;147(1):125-8 Epub 2009 Aug 5,血液科患者预防应用唑类比例高,COG,BMF,COG中行预防性抗真菌感染的儿童A
7、ML患者，应用唑类预防占815%,COG中行预防性抗真菌感染的儿童AML患者，应用唑类预防占713%,Br J Haematol 2009 Oct;147(1):125-8 Epub 2009 Aug 5,一份关于2个大型儿科AML合作组织-儿童肿瘤机构（COG）和柏林-法兰克福-明斯特组织（BMF）中儿童AML患者的感染管理调研报告：,预防之后效果如何？,IFI预防治疗失败的定义 经唑类预防后突破感染与IFI诊断标准相同,11,802例恶性血液病真菌感染的研究 SEIFEM-2004研究,4 Pagano L et al Haematologica 2006;91:1068-75,所有患者即
8、使全部经唑类预防后， 仍有33%的念珠菌感染(SEIFEM-2004研究) 8,58%,33%,仅供医学药学专业人士阅读,-19-,8 Pagano L et al Haematologica 2006;91:1068-75,11,802例恶性血液病真菌感染的研究 SEIFEM-2004研究,其中，57%的念珠菌感染 是由非白念珠菌引起的,预防治疗失败之后能否依然选择唑类？,IDSA指南（2009）：唑类预防使用过的患者，不建议再继续使用唑类,13 Clin Infect Dis 2009;48(5):503-35,6 Crit Care Med 2009;37:1612-8,唑类的使用增加了
9、念珠菌的耐药性,所有念珠菌,白念珠菌,滑念珠菌,光滑念珠菌,其他念珠菌,菌株比例（%）,菌株数(株),阴性 暴露,仅供医学药学专业人士阅读,-22-,阴性 暴露,阴性 暴露,阴性 暴露,阴性 暴露,氟康唑对非白念珠菌耐药率较高， 唑类暴露后的耐药率显著增加,法国一项全国多中心、前瞻性、观察研究 6,实用抗感染治疗学,唑类拥有相似的作用机制及位点,血药浓度下降 靶酶改变 靶酶上调 旁路途经的发展,唑类药物共同的耐药机制,Kanafani ZAClin Infect Dis2008;46:120-128,氟康唑与伏立康唑的高MIC值均与 唑类共同耐药机制密切相关,Panackal AAJ Clin
10、 Microbiol 2006 May;44(5):1740-3,伏立康唑与氟康唑念珠菌MIC值密切相关,Antifungal susceptibility survey of 2,000 bloodstream Candida isolates in the United States Ostrosky-Zeichner L et al Antimicrob Agents Chemother 2003;47:3129-3154,对氟康唑不敏感的念珠菌对伏立康唑的药敏数据,14 Pfaller MA, JCM 2010;8(4):136677,全球念珠菌监测体外药敏数据(1997-2007)
11、14,唑类药物交叉耐药比例高,R=耐药 SDD=剂量依赖型敏感,R+SDD的比例 (%),仅供医学药学专业人士阅读,对曲霉菌唑类交叉耐药同样存在,一份关于一位双边慢性空洞曲霉病患者长期应用伊曲康唑和伏立康唑的病例报道。,2004年1月23日药敏报告,Int J Antimicrob Agents 2006 Nov;28(5):450-3,小结,应用唑类预防治疗IFI失败后，仍有念珠菌与曲霉菌感染的风险 念珠菌与曲霉菌对唑类药物存在交叉耐药 应用唑类预防治疗IFI失败后，应考虑无交叉耐药的药物,内容提要,15 Clin Microbiol Infect 2010;16(9):1343-53 16
12、科赛斯说明书,真菌细胞膜 磷脂双分子层,麦角甾醇,-(1,6)-葡聚糖,甘露糖蛋白,-(1,3)-葡聚糖,-(1,3)-葡聚糖合成酶,GS,棘白菌素 : 卡泊芬净 抑制葡聚糖合成酶，破坏细胞壁,氮唑类：氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑 抑制负责麦角固醇合成的CYP-450酶，破坏细胞膜,细胞壁,卡泊芬净安全性好，药物相互作用少15,卡泊芬净直击真菌细胞壁，对人类细胞无影响16,仅供医学药学专业人士阅读,卡泊芬净广谱抗真菌 有效覆盖念珠菌属和曲霉菌属16,16科赛斯说明书,仅供医学药学专业人士阅读,使用欧洲抗菌药敏试验委员会（DUCAST）检测卡泊芬净对念珠菌属的杀菌效果时，其折点尚未确定。 对于曲霉
13、菌属和其它丝状真菌，CLSI或EUCAST方法中尚未确定标准化药敏试验技术或解释折点。,IDSA 2009 卡泊芬净对念珠菌属的敏感性高13,a 棘白菌素在滑念珠菌中的耐药不常见,13 Clin Infect Dis 2009;48(5):503-35,I=中间敏感；R=耐药； S=敏感；S-DD=剂量依赖敏感。,滑念珠菌感染者，推荐使用氟康唑 (B-)。 对于起始接受棘白菌素(如卡泊芬净)治疗，病情得到临床改善、随访培养阴性的患者，可以继续使用棘白菌素(如卡泊芬净) (B-)。,仅供医学药学专业人士阅读,科赛斯对唑类耐药真菌依然敏感,一项研究涉及50例光滑念珠菌株对卡泊芬净的敏感性测试。 结
14、果：氟康唑耐药菌株对卡泊芬净十分敏感，且卡泊芬净组MIC值明显低于伊曲康唑、酮康唑、伏立康唑3组。,J Antimicrob Chemother 2006 Aug;58(2):458-61,小结,科赛斯广谱抗真菌，全面覆盖念珠菌和曲霉菌。 科赛斯对念珠菌敏感性高。 科赛斯对唑类耐药的真菌依然敏感。,总结,念珠菌属和曲霉菌属是血液科患者侵袭性真菌感染的主要病原体。 从中国的CEASAR数据来看，治疗方案的改变占总体患者的比例为342%，其中有50%的患者是因疗效欠佳，因此唑类药物暴露后的药物选择尤为重要。 科赛斯广谱抗真菌，对唑类耐药菌株依然敏感，适合唑类预防IFI失败后的治疗方案。,Thanks,
