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1、药物基因组学的研究及应用进展,概述 药物相关基因的分类 药物基因组学的研究方法 药物基因组学的应用 基因芯片技术在药物基因学研究中的应用,概述,1.药物基因组学的定义 药物基因组学（pharmacogenomics）是研究基因序列的多态性与药物效应多样性之间关系，即基因本身及其突变体与药物效应相互关系的一门科学。,概述,个体对药物的反应在分子水平存在差异 （人们通常称之为“个体差异”），这个概念人 们已知道很久了，但近几年药物基因组学的研 究给人们留下了非常深的印象。药物基因组学 可以说是基因功能学与分子药理学的有机结合。,概述,药物基因组学区别于一般意义上的基因学，它 不是以发现人体基因组基
2、因为主要目的，而是 相对简单地运用已知的基因理论改善病人的治 疗。也可以这么说，药物基因组学是以药物效 应及安全性为目标，研究各种基因变异与药效 及安全性的关系。,概述,基因工程药物是先确定对某种疾病有预 防和治疗作用的蛋白质，然后将控制该蛋白 质合成过程的基因取出来，经过基因重组， 将该基因植入可以大量生产的受体细胞中去，使其在受体细胞不断繁殖，大规模生产具有预防和治疗这些疾病的蛋白质，即基因工程药物。,概述,2.药物基因组学的诞生 早在20世纪50年代，人们就发现不同的遗 传背景会导致药物反应的差异， 而这些差异 是由基因多态性造成的。基因组中每100 个碱 基就有1 个呈现变异，但是直到
3、20世纪80年代 这差异才引入药物遗传学。此后，人们发现了 许多具有基因多态性的酶，在此基础上建立了 药物基因组学。,概述,它是一门研究影响药物吸收、转运、代谢、清 除、效应等个体差异的基因特性即决定药物行 为和敏感性的全部基因的新学科。主要阐明药 物代谢、药物转运、和药物靶分子的基因多态 性与药物效应及不良反应之间的关系，并在此 基础上研制新的药物或新的用药方法。,概述,3.国外药物基因组学的研究动态 1997年6月28日,金赛特（巴黎）可伯特 实验室宣布成立世界上第一个独特的基因与 制药公司研究药物基因组学，随后已有几十 家公司已涉及此领域。目前，药物基因组学 已涉及的研究领域包括：,概述
4、,实验室和（或）公司 研究领域 1. Aeiveos Sciences Group 年龄相关的基因及基因作用 (Seattle, WA) 2. Avitech Diagostics 酶基因突变检测方法 (Malvern, PA) 。 3. Eurona Medical, AB 药物效应与遗传学关系 (Upsala 瑞典) 4. Gemini Research, Ltd 根据表型发现新的基因，孪生 (Cambridge, 英国) 子研究 5. Genaissance 遗传多态性的相关、发现同源 Pharaceeuticals, Inc 基因、乳腺癌基因、血管损 伤基因等,概述,实验室和（或）公司
5、 研究领域 6. Genome Therapeutics 人类高分辨的基因多态性数据库 Crop,(Waltham, MA) 7. 金塞特 高密度的、等位基因图，6万个标 识物 8. Variagenics, Inc 根据杂合型缺失型设计的抗癌治疗， (Gambrige, MA) 抗癌药物基因组学 9. Lion Bioscience, AG 以药物为目标的个人基因序列鉴定、 (Aeidelberg, 德国 ） 分析软件、不同情况下的表达数据 10. 策内卡 人类基因多态性分析 11. SmithKine Beecham 诊断与药物基因组学试剂盒、 人类基因图谱,概述,实验室和（或）公司 研究
6、领域 12. GuraGen 整合基因与药物基因组学的 平台多样性分析 13. Epidauros Biotechnologie 目的基因多态性分析 14. Hexagen 单连核苷酸多态性分析 15. Janssen Pharmaceutica 线粒体基因多样性分析 16. Millenium 预防医药公司 用于药物基因组学的单连核 苷酸 17. Nova Mollecular 中枢神经系统疾病图 18. MitoKor 线粒体的基因分析 19. Rosetta Inpharmatics 基于核苷酸研究的试剂盒 20. Sequanna Therapeutics 高通量基因型,药物相关基因的
7、分类,药物从进人体内到发挥作用直至被清除， 是一个较为复杂的过程。在这个过程中的任何 一个环节出现问题都可能引起药物效应的各种 异常。药物作用的差异可以是药物动力学或药 效学差异。,药物相关基因的分类,药代动力学指的是将药物转运至介导药物 的效果和（或）毒性的关键分子部位或自该部 位除去的差异。涉及这些过程的分子包括药物代谢 酶（如细胞色素P450酶超家族成员）和介导药物摄入 和排出的细胞内部的药物转运分子。,药物相关基因的分类,药效学差异指的是等量药物转运到分子作 用部位但出现不同的药物疗效。这反映了药物 取得疗效的靶分子功能的差异，或是各种药物 与分子靶位间的相互作用存在的广泛病理生理 上
8、的差异。,药物相关基因的分类,基于目前的认识，药物相关的基因大致可分为 四类： 1）药物代谢相关的酶 2）药物结合相关的受体 3）药物转运相关的膜通道 4）信号传导相关的蛋白质等的编码基因,药物相关基因的分类,1.药物代谢酶相关基因 细胞色素P450酶（CYP）是一个很大的酶 系。它包含大量的与药物代谢有关的酶，也 是药物代谢的主要酶系。在细胞色素P450的 亚群中，CYP2D6、CYP2C9和CYP2C19对许多药 物的效应非常重要。对作用于神经系统或需 要通过血脑屏障的亲脂性药物而言，肾脏排 出的方式只有分泌，而且分泌量很小。,药物相关基因的分类,这样一来，细胞色素P450的代谢作用就显得
9、尤其重要，而非功能性等位基因纯合子携带者不能代谢和分泌许多药物，如异喹呱、美托洛尔、去甲替林、普罗帕酮等。这种病人对这些药物不能进行正常的代谢，故对这类药物非常敏感。这种基因型的发生率在不同的种族中有很大的差异，如日本人的发生率约为1%，而尼日利亚人的发生率为5%。这就要求临床用药中要特别注意药物的用量。,药物相关基因的分类,CYP2C19基因缺陷的病人对于一些药物如 苯妥英、环已烯巴比妥等高度敏感。研究发 现其第外显子上单个碱基的突变（AG） 就可以导致功能的丧失。目前已被制成相应 的生物芯片，但尚未投入临床应用。,药物相关基因的分类,在临床治疗一例深静脉血栓患者，用华法 林（5mg/日）治
10、疗一周后，发生颅内出血。患 者使用的华法林为消旋体，它的活性对映体S- 华法林的消除几乎只限于CYP2C9介导的氧化 作用。已经明确CYP2C9的变异会削弱其催化 能力，仅极少数变异体的纯合子个体表现为S- 华法林血浓度的明显升高，因此，在标准剂量 下CYP2C9变异的个体，通常表现为华法林抗 凝作用的显著增强。,药物相关基因的分类,这一病例阐述了如下“高风险药物动力学” 概念：有效浓度和中毒浓度相近的药物经单一 途径消除时，这条途径的遗传变异将导致药物 清除、血药浓度和效应的较大（有时大几个数 量级）改变。这种高风险药物动力学也成为药 物相互作用致药效大幅度变化的基础，如奎尼 丁加地高辛或特
11、非那丁加酮康唑。,药物相关基因的分类,CYP2C19基因多态性药物影响临床疗效的另 一实例是质子泵抑制剂。奥美拉唑、兰索拉唑 和潘托拉唑等质子泵抑制剂由P450酶代谢，主 要由S-美芬妥英羟化酶（S-mephenytoin 4- hydroxylase, CYP2C19）,部分由CYP3A4代谢。 因此，CYP2C19的基因多态性会影响质子泵抑制 剂的药动学，从而影响后者治疗酸相关疾病的 临床效果。,药物相关基因的分类,CYP2C19分弱代谢型（poor metabolisher, PM） 和强代谢型(extensive metabolisher, EM)。 白种人、美国黑人PM基因型约占3%
12、5%，亚洲 人为12%100%，其中中国人为15%，日本人 19%23%，朝鲜人13%，均远高于白种人。最 基本的PM基因型是在CYP2C19外显子5的1个单 碱基突变（CYP2C19m1），另一种在外显子4的 突变（CYP2C19m2）可能只在亚洲人中出现。,药物相关基因的分类,根据对CYP2C19的基因型分析，PM有3种基因型， 也就是m1/m1，m2/m2或m1/m2。而EM包括2种基因 型，纯合子（即wt/wt）杂合子型（wt/m1或 wt/m2）。对健康自愿者的研究表明，CYP2C19是 奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑和雷贝拉唑 （rabeprazole）的代谢酶，其基因多态性对它们
13、影响的程度为：奥美拉唑潘托拉唑兰索拉唑雷 贝拉唑。在低剂量给药时，PM型患者质子泵抑制 剂的效果要优于EM型。,药物相关基因的分类,对于治疗白血病药物巯嘌呤来说，多数人 可以通过药物代谢酶腺嘌呤甲基转移酶（PTMT） 的作用很快将其代谢，因此常需要使用较高剂 量。某些病人对这种药物的代谢较慢，其用药 量就要相对减少，以降低其毒性作用。另一些 病人对这种药物的代谢率非常低，即使用很小 剂量治疗类风湿关节炎或白血病也会引起致死 性粒细胞缺乏。,药物相关基因的分类,有研究表明，TPMT至少存在四种等位基因的 变异，从而导致药物代谢的多态性。如果在 治疗前进行药物代谢类型检测，对确定用药 剂量无疑有重
14、要意义。,药物相关基因的分类,药物代谢酶相关基因多态性与药物反应 药物 基因 相关的报道 1.华法林 CYP2C9 功能不良的等位基因 使抗凝作用增强 2.氯沙坦、厄贝沙坦 CYP2C9 功能不良的等位基因 使降压作用增强 3.美托洛尔、噻吗咯尔 CYP2D6 弱代谢者表现为较弱 普罗帕酮 的阻断作用 4.奥美拉唑等质子泵 CYP2C19 代谢加速，多差异， 抑制剂 疗效变化,药物相关基因的分类,药物代谢酶相关基因多态性与药物反应 药物 基因 相关的报道 5.巯嘌呤（6MP） 二氧嘧啶脱氢酶 毒性增加 6.巯嘌呤（6MP） 胸腺嘧啶甲基 骨髓毒性，肝脏损伤 转移酶 7.降酯药物 肝脏脂酶 降脂
15、作用不同 8.普鲁卡因胺 NAT2 慢性乙酰化者药源性 痕疮的风险更大,药物相关基因的分类,2药物受体相关的基因 药物受体变异与药物作用之间有着密切 的关系。关于鸦片类药物的主要作用位点 鸦片受体，已研究显示鸦片受体基因的118 位点具有多态性，其变异的发生率约为10， 在不同的种族中这种多态性有很大差别。突 变后的鸦片受体蛋白对-内啡肽的结合能力 比天然受体的亲和力大3倍。,药物相关基因的分类,不难想象，除该受体基因本身突变外，受体基 因调节部位的多态性对于应激、疼痛的耐受以 及对药物的成瘾性等方面均具有重要作用。,药物相关基因的分类,临床医生在治疗高血压时发现1例46岁非裔 美国男性，血压170mmHg/120mmHg以赖诺普列治 疗1周后，血压没有变化，说明ACEI类药物对非 裔美国人高血压患者并不适合作为首选药物。 这是种族背景如何用于现代医学治疗方案选择 的例子。非裔美国人高血压患者对ACEI没有反 应并不奇怪。然而，这不是严格的法则，更确 切的说法是非裔美国人高血压患者不象白人那 样对ACEI有效。,
