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1、膜控法制备珍菊降压缓释微丸的研究,硕士学位论文答辩,研 究 生：翟春梅 导 师：李津明教授 专 业：中药学 研究方向：中药缓控释制剂研究,我们一直在努力,图片1,DDS制剂,药剂学专论,哈尔滨商业大学药学院李津明,图片2,1DDS的含义,1.1制剂发展按时代划分： 1.1.1制剂划分为：（1）传统制剂如丸、散、膏、丹等。（2）近代制剂亦称普通制剂如注射剂、片剂、胶囊、软膏 、栓剂等，大约20余种剂型，有150余年的历史 ；发展迅速，占制剂市场上绝大部分份额，用药方面占主导地位且在品种数量上也将有重大发展。（3）现代制剂。,图片3,1绪论,1.1.2现代制剂又可划分为四代 ：（第一代）缓释制剂如
2、原称长效制剂，40年代中期开始应用至今；（第二代）控释制剂，包括各种控释制剂、经皮吸收制剂，其他给药系统制剂。70年代开始 迅速发展（第三代）靶向制剂，70年代开始，以较快速度发展；（第四代）脉冲式给药系统制剂、自调式给药系统制剂。,图片4,1DDS的含义,1绪论,1.2各代制剂血药浓度时间曲线类型,图1释药曲线,图片5,1DDS的含义,1绪论,1.3、DDS制剂以精确地控制药物的体内动态为目的的给药形式被称作新型药物传输系统(drug delivery system；DDS)现代制剂中的第二代至第四代剂型是制剂的主要内容，也可统称为控制给药系统。其中可分为速度性控释、方向性控释、时间性控释和
3、随症调控式个体化给药系统，主要内容如下图：,图片6,1DDS的含义,疾病导致的,图2 制剂,图片7,2DDS的目的与方法,DDS的开发其实就是将药物在生物体内各种动态过程作为控制或调节的对象。控制释放；开发新的给药途径及克服各种吸收屏障；使药物向三级靶点接近，并能将它们大致地区分开来。,图片8,2DDS的目的与方法,2.1控制释放控制释放有多种方法，但从制剂学方面来说，控制药物在骨架中的扩散从而控制释放（骨架型）和采用控释膜控制释放（膜控型）成为基本的方法。,图片9,为了克服以往给药方法在有效性、安全性方面的问题，直肠、鼻腔、眼、肺、阴道、皮肤等作为全身作用为目的的新的给药途径而被关注。以上这
4、些器官，以该部位的疾患治疗为目的，作为局部给药的给药部位自古就已经知晓，但期待全身作用的DDS开发则是从近年来才开始进行。,2.2开发新的给药途径及克服各种吸收屏障,图3给药部位与至体循环的途径,2DDS的目的与方法,图片10,2.3靶向性给予药物在生物体内趋向靶点的性质，实现选择性地输送药物的尝试称作靶向性。作为靶点的生物体内部位认为有多种水平，但一般分为以下三级：将特定的器官作为靶点；将癌或炎症部位等脏器的特定病灶作为靶点；将存在细胞内外的受体或酶等分子水平的物质作为靶点。 分别定义为一级、二级、三级靶点。,2DDS的目的与方法,图片11,实现靶向性可以利用各种的方法，将与靶点具有某种亲和
5、性的物质作为载体，使药物随着载体在体内分布适合于大多数药物，并且被认为是非常有效的方法(图4)。,图4利用载体实现靶向性的基本设计思路,2DDS的目的与方法,图片12,表1药物载体复合物的种类,2DDS的目的与方法,图片13,3DDS的研发,用于开发的方法大致分为三类：物理化学方法；控制释放型制剂或采用微粒性载体的制剂；化学方法；前体药物；利用高分子载体修饰药物也包括在化学方法中；生物学方法：利用透皮吸收促进剂那样的物质以修饰制约药物转运的生物体方面的机能，以及利用抗体或细胞那样地具有生物学机能的物质作为载体的尝试。上述方法单独使用有时达不到理想的效果，从方法论的角度来说也可以分别地进行合理地
6、组合。,图片14,3DDS的研发,3.1控制释放型DDS 3.1.1口服型控制释放制剂,图5渗透泵(Oros)断面模式图,口服给药是最具代表的给药途径，能够控制药物释放速度的制剂多数已经被开发出来。代表性的实例有Alza公司出品的Oros制剂(图5)。在美国以苯丙醇胺为主药的食欲抑制渗透泵(Acutrim)已经商品化。,不仅控制药物的释放性，口服后进而控制药物在消化道内的分布，以此为目的的制剂有：胃内漂浮片；粘膜粘附型制剂等。,图片15,3DDS的研发,3.1.2经皮吸收治疗系统以全身治疗为目的，适用于皮肤的外用控制释放制剂统称为经皮治疗系统(TTS)，以各种药物为对象的制剂被相继应用于临床。
7、开发最成功的实例是治疗动脉粥样硬化的硝酸化合物（硝酸甘油、硝酸异山梨酯）的TTS。Transderm-Nitro膜控型贴剂，适用于胸部，采用乙烯醋酸乙烯共聚物作为控制释放的膜控型TTS(图6)。,图6Transderm-Scop结构,图片16,3DDS的研发,3.1.3适用于特殊粘膜部位的控制释药制剂1)眼病治疗系统Ocusert (图7)是以治疗白内障为目的开发出来的治疗系统，利用乙烯醋酸乙烯共聚物膜具有控制释放的功能，毛果芸香碱几乎以恒速释放，释放时间达一周以上。2)鼻腔内缓释系统Rhinocort (图7)是以治疗过敏性鼻炎为目的而开发出来的治疗系统，是含有丙酸倍氯米松和粘膜粘附性基质的
8、胶囊剂，采用小型雾化器喷雾吸入到鼻腔内。,图7特殊粘膜部位的各种控释制剂,图片17,3DDS的研发,3.1.4口腔粘膜粘附系统粘附在口腔粘膜表面，属于缓慢释放药物制剂，已开发出以局部治疗和全身作用为目的的制剂。前者的实例是：以曲安奈德为主药，Aftach用于溃疡性口腔炎的治疗系统(图7)；后者的实例是：Nitrogard的硝酸甘油缓释型口腔粘膜粘附治疗系统。4)子宫内给药与避孕系统插入子宫内以避孕为目的，Progestasert(图7)是释放黄体酮达一年的治疗系统。,图7特殊粘膜部位的各种控释制剂,图片18,3DDS的研发,(4)注射注入型控制释药制剂与注射剂有关的各种控制释放制剂也先后被开发
9、出来。如：水性混悬液；复合体前体药物；微囊高分子基质微粒；乳剂脂质体；油性溶液；油性混悬液等。将这些制剂经肌肉或皮下组织给药，由于药物从制剂中溶解、游离、分配等缓慢地进行，因此，药物从给药部位缓慢地供给，能够得到持续的作用。此外，为了维持静脉给药后一定的血药浓度，精巧的微量注入泵和便携式小型泵已经开发成功。进而能控速的注射器也被开发出来，应用于糖尿病的CSII疗法（胰岛素皮下持续注射疗法）等。而且，采用体内包埋探针的方法，将药物持续地输送到病灶部位也在研究中。,图片19,3DDS的研发,3.2促进吸收型DDS 3.2.1改善粘膜通透性的吸收促进剂对于难以透过消化道粘膜或其它粘膜的药物，最活跃的
10、研究是利用吸收促进剂，直接作用于粘膜，使其性质改变，从而改善吸收。,图片20,3DDS的研发,3.2.2改善皮肤通透性的物理方法与采用吸收促进剂的方法不同，从外部对皮肤施加电压，荷电药物随电流一起流动，从而改善吸收的离子导入法已经被开发。此外，将超声波施于皮肤使通透性改善的方法也已经展开，称作超声波法或超声波导入术。,图片21,3.3前体药物前体药物是采用化学修饰方法对药物分子结构中的各种缺点进行改造而设计成的衍生物。该衍生物没有活性，在体内由于化学作用或酶的作用分解出原形药物（母体药物）之后表现出活性(图8)。,图8前体药物的基本结构与药效发生机理,3DDS的研发,图片22,3.3.1克服吸
11、收屏障的前体药物药物的脂溶性低生物膜透过性就低，口服给药后若不能充分地吸收，修饰分子结构则可以提高脂溶性使吸收性改善（如图9）。,3DDS的研发,图片23,图9前体药物实例,3.3.2靶向性前体药物（1）由于前体药物对特定的脏器或细胞的亲和性增大，因而也可以期待选择性地向靶点移动。（2）利用局部存在的酶进行靶向性前体药物的开发也正在进行中。,3DDS的研发,图片24,图9前体药物实例,3.3.3高分子载体型DDS(1)高分子化药物低分子药物与高分子载体形成具有治疗效果的复合物称作高分子化药物。根据出现作用的方式不同，一般分为两类：一类是药物与载体的复合物具有治疗效果；一类是药物从高分子载体中游
12、离出来后发挥治疗效果。因为大部分属于后者，还原出来母体药物后成为活化型，所以也称作“高分子化前体药物”。,3DDS的研发,图片25,什么样的药物适合制成高分子化药物？目前研究最活跃的领域是抗癌药。这是因为抗癌药的作用机理为细胞毒素作用，渴望在靶点癌细胞处获得更高的靶向性。人们都知道肿瘤组织毛细血管的通透性异常地高，并且淋巴系统不发达或欠发达，因此，高分子从血管中容易漏出来，容易蓄积。利用这样的特性，能够将全身给药的抗癌高分子化药物选择性地输送到肿瘤组织中。另外，局部给药时，利用高分子注入局部长时间滞留的性质，也能够使抗癌药在癌病灶处持续作用，这样的效果已被证实(图5.11)。,图10高分子化药
13、物实例,3DDS的研发,图片26,3.3.4蛋白质杂化(protein hybrid)采用聚乙二醇或右旋糖酐等与生物体相容性好的高分子作为载体，对蛋白质的分子结构进行修饰，改善药物在血中的驻留性。这样的修饰体称作“蛋白质杂化”。,3DDS的研发,图片27,图11高分子载体修饰蛋白质药物在血中滞留时间的改善,3.3.5基因药物的DDS用于基因治疗的药物称作基因药物，例如：反义寡核苷酸等。基因药物多指能合成具有活性蛋白质的基因片段，或能与病原基因的mRNA互补匹配的DNA片段。,图12典型基因药物的DDS模式图,3DDS的研发,图片28,3.3.6微粒性载体型DDS药物一般以分子形式在体内移动而产生效果，由脂质或高分子基质组成的微粒，因尺寸而表现出独特的体内动态，根据这种情况，作为药物的载体被广泛地尝试着应用(图13)。,3DDS的研发,图片29,图13各种微粒性载体的模式图,3DDS的研发,图片30,（1）脂质体(a) （2）乳剂(b) （3）脂质微球(b) （4）高分子基质 微粒(c),结束,再见！谢谢！,
