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1、非典型抗精神病药物治疗 双相情感障碍进展 同济大学精神医学教研室 上海市精神卫生中心 陆 峥,内容提要,双相障碍：概述 双相障碍：药物治疗简史 双相障碍：当前的挑战与对策 双相障碍：治疗领域的新选择,双相障碍：概述,患病率：双相I型0.3%-1.6%； 双相谱系：3.7% 发病高峰：15-24岁，通常5-10年后才得到确诊 性别差异 情感障碍的总体发病率女性高于男性; 躁狂的发病没有性别差异 自杀：1/3尝试过自杀，最终10%-20%死于自杀 在美国，1991年该病的相关总支出为450.2亿美元,双相障碍：高患病率,双相障碍疾病谱总的患病率为 3.7% 80的双相障碍患者被误诊或漏诊，最常见的
2、是误诊为单相抑郁 确诊前10年，就有35%的患者出现明显的症状,情感障碍问卷法的阳性率 （美国）,Hirschfeld RM et al. J Clin Psychiatry. 2003:64:53-59.,双相障碍：高误诊率,致残原因是指15-44岁人口DALYs（全球; 1990） DALYs = 伤残调整生命年 一个 DALY 等于一个健康生命损失年,Murray CL, Lopez AD, editors. The global burden of disease. Harvard University Press, 1996,贫血 精神分裂症 暴力 战争 双相障碍 自我伤害 酗酒 交
3、通事故 结核病 重度抑郁,0 10,000 20,000 30,000 40,000 50,000,健康生命损失年 (DALYs; 每千人),双相障碍 ：高致残率,Post et al, 2003 Judd LL et al. Arch Gen Psychiatry. 2002;59:530-537.,抑郁是最常见的症状，其次是躁狂和轻躁狂，快速循环相或混合发作较少 在Stanley基金的关于双相障碍的研究表明，患者有着类似的症状模式,N=146 12.8-y follow-up,双相障碍：临床表现复杂,一年中，双相障碍的症状表现,双相障碍：药物治疗简史,双相障碍的药物治疗历史,1949年，澳
4、洲Cade发现锂盐(lithium)有抗精神病作用 1966年，丙戊酸盐(valproic acid)治疗双相障碍 1970s，FDA 批准锂盐治疗躁狂 1973年，卡马西平(carbamazepine)治疗环性心境障碍 1995年，FDA 批准丙戊酸盐用于急性躁狂；,双相障碍的药物治疗历史,思瑞康(quetiapine)是第一个也是唯一被批准既可以用于双相障碍患者的躁狂发作，又可以用于双相障碍患者抑郁发作的药物,2000年，FDA 批准奥氮平(olanzapine)用于急性躁狂； 2003年，FDA 批准拉莫三嗪(lamotrigine)用于双相维持治疗； 2003年，FDA 批准利培酮(r
5、isperidone)用于急性躁狂； 2004年，FDA 批准卡马西平（缓释）用于躁狂治疗； 2004年，FDA 批准思瑞康(Seroquel)用于躁狂治疗； 2006年，FDA 批准思瑞康用于双相抑郁治疗。,双相障碍：面临的挑战,双相障碍：面临的挑战,减少误诊漏诊 从开始发病到正确诊断通常间隔10年的时间 仅1/3 的患者在首次诊断中得以确诊 社会公众对疾病缺乏认识 提供有效治疗 在更短的时间内予以改善 提高改善的程度 较好的耐受性，尤其在维持治疗中 解决难治问题 双相抑郁、快速循环相、混合发作患者 共病患者（酒药依赖、人格障碍等） 青春前期和青春期患者早期识别,目前双相躁狂的治疗,传统治疗
6、方法,锂盐 相比混和发作，治疗经典躁狂症更有效,典型抗精神病药 有效治疗躁狂症，但不能改善抑郁，耐受性差,抗癫痫药 严重躁狂症效果差，耐受性差,新的治疗选择,非典型抗精神病药 与典型抗精神病药疗效相当，但耐受性好,可以联合用药控制症状,消除躁狂症状,非典型抗精神病药物:双相躁狂新的治疗选择,最大限度减少诱发抑郁的风险,不良反应少于传统抗精神病药物,较好的耐受性特点,为何使用思瑞康治疗躁狂？,精神分裂症的许多症状与急性躁狂发作重叠 (如激越, 攻击, 妄想, 幻觉, 错觉, 自杀行为) 抗精神病药常被用于治疗躁狂发作 思瑞康用于治疗精神分裂症已证实有稳定的疗效、安全性和耐受性 思瑞康治疗躁狂发作
7、的前期研究提示思瑞康对躁狂、抑郁及精神病性症状都有明显改善,Chisholm et al. IFMAD Poster 2001 Dunayevich et al. WCBP Poster 2001 DelBello et al. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2002;41:1216-1223 Ghaemi et al. Int J Neuropsychopharmacol 2002;5(suppl 1):S110,思瑞康单药治疗躁狂第4天迅速起效,-25,-20,-15,-10,-5,0,天数,YMRS评分自基线的变化,安慰剂,思瑞康,14,28,42
8、,56,84,7,21,70,4,*,*,*,*,*,*,*,*,*,Vieta et al. Curr Med Res Opin 2005;21(6):923-934.,* P0.05 * P0.01 * P0.001,平均中位剂量 575 mg/d,思瑞康全面改善躁狂症状,在治疗21天全面改善YMRS所有11项评分,Vieta et al. Curr Med Res Opin 2005;21(6):923-934.,*P0.01, *P0.001 vs placebo,安慰剂 思瑞康,-20,-15,-10,-5,0,基线起的变化,思瑞康,安慰剂,PANSS总分提示思瑞康能改善精神病性症状
9、,Day 21,Day 84,P0.001,P0.001,Sachs et al. Bipolar Disord 2004;6(3):213-23. Vieta et al. Curr Med Res Opin 2005;21(6):923-934.,单药研究,-6,-4,-2,0,基线起的变化,思瑞康,安慰剂,PANSS激活项目分提示思瑞康能改善攻击症状,Day 21,Day 84,P0.001,P0.001,单药研究,Sachs et al. Bipolar Disord 2004;6(3):213-23. Vieta et al. Curr Med Res Opin 2005;21(6)
10、:923-934.,MADRS 总分提示思瑞康能改善抑郁症状,*P0.001,Sachs et al. Bipolar Disord 2004;6(3):213-23.,单药研究,CGI-BP 评分提示患者临床总体功能持续改善,*P0.05 *P0.001,Bowden et al. J Clin Psychiatry 2005;66(1):111-121,0,5,10,15,20,25,基线起的变化,思瑞康,安慰剂,GAS评分提示思瑞康能改善患者的整体功能,Day 21,Day 84,P0.001,P0.001,Sachs et al. Bipolar Disord 2004;6(3):21
11、3-23. Vieta et al. Curr Med Res Opin 2005;21(6):923-934.,单药研究,由于不良事件退出试验： 思瑞康组与安慰剂组近似,0,10,20,30,40,联合治疗,单药治疗,思瑞康 (n=196),安慰剂 (n=203),病人数%,思瑞康 (n=209),安慰剂 (n=198),3.6%,5.9%,5.7%,5.1%,思瑞康治疗不引发抑郁,思瑞康 (n=209),安慰剂 (n=198),单药治疗,联合治疗,思瑞康 (n=14),安慰剂 (n=12),Sachs et al. Bipolar Disord 2004;6(3):213-23. Viet
12、a et al. Curr Med Res Opin 2005;21(6):923-934.,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,病人数,思瑞康,安慰剂,单药治疗第84天时思瑞康组的EPS发生率与安慰剂组近似,Simpson-Angus EPS 量表,Barnes Akathisia 量表,Sachs et al. Bipolar Disord 2004;6(3):213-23. Vieta et al. Curr Med Res Opin 2005;21(6):923-934.,单药治疗研究中思瑞康组的泌乳素水平与安慰剂组近似,研究 1,研究 2,从基线至第84天的变化,思瑞康单药治疗的
13、目标剂量: 600 mg/天,Vieta et al. Curr Med Res Opin 2005;21(6):923-934.,第3周时喹硫平组达到有效标准的病人的平均中位剂量为 575 mg/d 达到有效标准的病人中87%每日服用 400-800 mg 第12周时喹硫平组达到有效标准的病人的平均中位剂量为 598 mg/d 达到有效标准的病人中86%每日服用 400-800 mg,思瑞康联合治疗的目标剂量: 600 mg/d,思瑞康组达到有效标准的病人最后一周平均中位剂量为 584 mg/d 达到有效标准的病人中91%每日服用 400 mg/d 达到有效标准的病人中59%每日服用 600
14、 mg/d 所有病人最后一周平均中位剂量为 500 mg/d 第3周时思瑞康组达到有效标准的病人平均中位剂量为492 mg/d 达到有效标准的病人中87%每日服用 400 800 mg/d,Sachs et al. Bipolar Disord 2004;6(3):213-23. Yatham et al. J Clin Psychopharmacol 2004;24(6):599-606.,一周调整剂量至600800mg,思瑞康双相躁狂一周滴定方法,思瑞康用于双相躁狂有效且耐受良好,疗效迅速、显著、长久 治疗躁狂第4天起效 改善躁狂的各种症状 激越/攻击 抑郁 其他精神症状 精神病性症状 疗
15、效持续 控制躁狂超过3个月 总体功能改善,目标剂量: 600 mg/d 耐受良好 退出率与安慰剂组相当 EPS（包括静坐不能）发生率与安慰剂组相当 泌乳素水平与安慰剂组相当 无治疗相关的抑郁 总体不良事件发生率与治疗精神分裂症试验近似,思瑞康治疗双相抑郁（BOLDERII）研究,为期8周、多中心、双盲、随机、平行组、固定剂量、安慰剂对照研究，研究思瑞康对双相抑郁的疗效 双相I型或II型精神障碍的门诊病人，有或无快速循环抑郁发作 思瑞康600 毫克/天(169例), 思瑞康300毫克/天(172例), 安慰剂(168例) 在美国的41个中心开展研究,Thase et al. J Clin Psy
16、chopharmacol 2006,思瑞康改善抑郁迅速起效,与基线相比，MADRS最小平均均分的变化,改善,Calabrese et al. Am J Psychiatry 2005 Thase et al. J Clin Psychopharmacol 2006,p0.01; p0.001 相比安慰剂,思瑞康改善抑郁核心症状,与基线相比平均分的改善率,*,*,*,*,明显的悲伤,自发表述的悲伤,内心紧张,睡眠减少,食欲减退,注意集中困难,疲乏,感知障碍,消极观念,自杀观念,思瑞康 600 毫克 (n=151),思瑞康 300 毫克 (n=155),安慰剂(n=161),*p0.05; p0.01; p0.001 相比安慰剂 (p-values: ANCOVA, 基线到第八周的变化),
