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1、利尿剂治疗高血压 中国专家共识 （第三稿）,玉山中医院 叶瑞耀,专家名录,主持共识起草、讨论的专家 胡大一（北京大学人民医院，首都医科大学） 林曙光（广东省人民医院，广东省医学科学院） 霍 勇（北京大学第一医院） 共识起草专家 陈鲁原（广东省人民医院，广东省医学科学院） 李 悦 （哈尔滨医科大学附属第一医院） 卢新政 （南京医科大学附属第一医院，江苏省人民医院） 参与共识讨论的专家（按姓氏拼音排序）陈晓平，党爱民，高平进，黄晶，惠汝太，华琦，侯鉴君，蒋雄京，刘蔚，林金秀，李南方，孙宁玲，孙悦民，唐斌，田刚， 王继光，王效增，吴明，谢良地，许顶立，徐新娟，晏沐阳，杨天伦，袁洪，张维忠，张宇清，张
2、宏，张建成,利尿剂在高血压指南中的地位,美国JNC-7建议利尿剂应作为无合并症的高血压患者首选用药。 2008年美国心脏病协会公布的顽固性高血压诊治建议推荐，噻嗪类利尿剂对多数患者降压显著，氯噻酮的疗效优于氢氯噻嗪，推荐在治疗中首选。,利尿剂在高血压指南中的地位,2005年中国高血压防治指南推荐 噻嗪类利尿剂尤适用于充血性心力衰竭、老年高血压、单纯收缩期高血压； 襻利尿剂的适应症为肾功能不全及充血性心力衰竭等， 保钾利尿剂用于充血性心力衰竭及心肌梗死后。,利尿剂在高血压指南中的地位,2009年欧洲高血压协会和欧洲心脏病学会推荐， 噻嗪类的强适应症仅限于单纯收缩期高血压、心力衰竭及黑人高血压；
3、襻利尿剂仅限于终末期肾病、心力衰竭。,利尿剂在高血压指南中的地位,2010加拿大高血压教育计划及诊治建议如下推荐： 无合并症高血压患者，初始抗高血压单药治疗应包括噻嗪类利尿剂（A级证据）； 对于合并心衰的高血压患者（纽约心功能-级），可使用醛固酮受体拮抗剂（B级证据），如需要可加用噻嗪类利尿剂（B级证据）及襻利尿剂（D级证据）； 对于合并脑血管疾病的高血压患者，可联用利尿剂及ACEI ； 合并左室肥厚者，可选用噻嗪类（D级证据）； 合并非糖尿病肾病时，可选用噻嗪类利尿剂，当容量过剩时，可选用襻利尿剂（D级证据）； 合并糖尿病且无蛋白尿时，可选用噻嗪类利尿剂（55岁及以上时A级证据，55岁以下时
4、B级证据），合并蛋白尿且降压未达目标值时可加用噻嗪类利尿剂（C级证据）。,利尿剂的分类,常用的利尿剂可根据其作用部位或按其利尿效能的不同分类： 1) 襻利尿剂 ： 主要作用于肾髓襻升支粗段皮质部，阻断钠-钾-氯共同转运体，抑制对氯化钠的主动重吸收； 由于使肾髓质间液渗透压降低，影响肾脏浓缩能，利尿作用强大。代表药物有呋塞米、托拉塞米、布美他尼等。,利尿剂的分类,2)噻嗪类利尿剂：作用于远曲小管，阻断钠-氯共同转运体，减少Na+和Cl-重吸收，促进Na+、Cl-和水的排出。由于使远曲小管的钠负荷增高，促进Na+-K+交换，故也排泄K+；而且血容量的减少促进了醛固酮的分泌，进一步排泄钾。噻嗪类利尿
5、剂对尿液的浓缩过程没有影响，利尿作用中等。 该类药物又可分为噻嗪型和噻嗪样利尿剂。 噻嗪型药物的基本化学结构由苯并噻二嗪核和磺酰胺基组成，包括氢氯噻嗪（HCTZ）和苄氟噻嗪等。 噻嗪样利尿剂的化学结构不同于噻嗪类，但含有磺酰胺基，同样作用于远曲小管,包括氯噻酮、吲哒帕胺和美托拉宗，该药还作用于近曲小管等。,利尿剂的分类,3) 保钾利尿剂： 氨苯蝶啶和阿米洛利抑制远曲小管和集合管的钠-氢共同转运体，抑制Na+再吸收和减少K+分泌，其作用不依赖醛固酮，利尿作用弱。螺内酯 和依普利酮 可与醛固酮受体结合，竞争性拮抗醛固酮的排钾保钠作用, 称为醛固酮受体拮抗剂。,不同噻嗪类利尿剂的降压机制,初期降压机
6、制 ： 通过利尿使血浆和细胞外液容量减少。由于噻嗪类利尿剂使血容量减少，肾灌注减少，导致肾素血管紧张素和醛固酮分泌增多，一方面使得体液和肾小管液能够通过调节机制快速恢复稳定，但另一方面部分抵消了噻嗪类药的降压作用。对于大多数噻嗪类药而言，服药6小时后就几乎没有促尿钠排泄作用了，但血管阻力持续下降。,不同噻嗪类利尿剂的降压机制,长期降压机制 ： 主要与降低外周血管阻力有关。这可能因其排钠而降低血管平滑肌内Na+的浓度，并通过Na+-Ca2+交换机制，使胞内Ca+减少，从而降低血管平滑肌对血管收缩物质的反应性，以及增强对舒张血管物质的敏感性。 尚有争议的降压机制: 包括抑制碳酸酐酶活性，因可使细胞
7、内PH值升高而激活钾通道，使细胞膜电位超极化；同时部分关闭了电压依赖性钙通道，使血管平滑肌松弛。另有少数观点认为噻嗪类利尿剂可下调AT1受体，使血管平滑肌细胞钾通道部分开放。,药代动力学特点,药代动力学特点,从表可看出，代表噻嗪样利尿剂的氯噻酮、吲哒帕胺的清除半衰期和作用持续时间，均长于噻嗪型利尿剂HCTZ和苄氟噻嗪。,噻嗪类利尿剂的降压疗效,低剂量噻嗪类药物可提供接近全效的降压作用。 起始剂量为12.5 mg/ d的氯噻酮可使50%高血压患者血压下降，5年后仍有30%患者保持此低剂量； 而将剂量增至25mg/d时，仅使另外20%（大约）的患者产生疗效反应，同时会带来明显的代谢异常。需要注意的
8、是，除美托拉宗外，噻嗪类药在肾功能中度损害时(血肌酐180umol/L)疗效明显降低，并可因T1/2延长致药物蓄积。,噻嗪类利尿剂的降压疗效,2008年，中小剂量氢氯噻嗪降压研究进行了荟萃分析，结果表明HCTZ降低诊室血压与其他药物类似，但其降低24 h 动态血压显著逊于ACEI、受体阻滞剂、CCB和ARB，血压差值达6/4 mmHg。 氯噻酮 在相互对照研究较少的情况下，人们忽视了噻嗪类利尿剂之间的差异。 2009年发表的一项较小规模的交叉试验结果表明，25mg氯噻酮对收缩压的降低作用强于HCTZ 50mg，并且在夜间较HCTZ进一步降低收缩压7mmHg，差异有显著意义。 2010年发表的一
9、项氯噻酮降压试验的荟萃分析结果表明，HCTZ和氯噻酮平均剂量分别为33mg/d和25mg/d，SBP分别平均降低17 mmHg和23 mmHg。 提示要达到与氯噻酮相同的降压疗效，HCTZ需要更高剂量。两药对血钾的影响相当。,噻嗪类利尿剂的降压疗效,吲达帕胺 降低SBP和DBP的谷峰比分别为89%和85% ，其降压疗效与常规剂量的氨氯地平和坎地沙坦相同。吲达帕胺缓释片1.5mg /日降低老年患者SBP的幅度明显大于氢氯噻嗪25 mg/日，而对血钾的影响很小, 对糖耐量和脂质代谢无不良影响。 目前的高血压指南并未具体推荐使用何种噻嗪类利尿剂。虽然HCTZ是大多数单片复方制剂中的主要成分，但是其降
10、压疗效弱于氯噻酮和吲达帕胺，以及在改善患者长期预后方面是否存在着差异，值得关注。,利尿剂降压治疗的循证医学证据,噻嗪类利尿是第一类有效的口服抗高血压药物，至今已经走过50余年的循证历程，具有里程碑意义。 20世纪70年代发表的高血压检测与随访计划，是第一项大型对照试验。该研究共入选10 940例高血压患者，年龄30-69岁。随机分为阶梯降压治疗和一般治疗两组，共随访五年。结果以噻嗪类为基础的阶梯治疗组的血压控制率较一般治疗组高，总死亡率明显降低。,利尿剂降压治疗的循证医学证据,降压与降脂治疗预防心脏病发作研究，在31 000多例高危高血压患者中，比较了使用钙拮抗剂（氨氯地平）、ACEI（赖诺普
11、利）、阻滞剂（多沙唑嗪）及利尿剂（氯噻酮）降低主要心血管事件（致命性冠心病及非致命性心肌梗死）及次要心血管事件中的作用。 氯噻酮在降压及降低主要心血管终点事件、肾脏疾病方面与氨氯地平、ACEI同样有效，在预防心衰方面优于其它3种药物，在预防中风及次要心血管事件优于ACEI及阻滞剂，但却显示可增加新发糖尿病的风险。,利尿剂降压治疗的循证医学证据,2002年，国际降压治疗协作组对包括162 341例患者的回顾分析结果表明， ACEI、CCB、利尿剂或受体阻滞剂在降低主要终点事件方面并无明显差， 2003年，大规模临床试验结果荟萃分析，结果未显示利尿剂与CCB在任何一种临床终点（包括总死亡率、心血管
12、死亡率、总心血管事件、脑卒中、心肌梗死和心力衰竭）存在差异， 近期更大规模的荟萃分析结果显示，利尿剂有效降压、有效降低心血管病事件；对血糖异常患者，利尿剂均不增加、甚至可减少心血管事件,利尿剂降压治疗的循证医学证据,利尿剂作为一线降压药是合理的，尤其在经济欠发达地区 由于噻嗪类利尿剂在预防高血压患者出现心血管并发症方面的作用未被其它药物超越且价格低廉， 故被美国 JNC-7视为起始治疗的首选用药，可单独或与其它药物联合应用,利尿剂降压治疗的循证医学证据,1991年发表的老年收缩期高血压研究，是一项大规模、多中心、随机的安慰剂对照研究，评价了氯噻酮（必要时加阿替洛尔）对4 736例老年收缩期高血
13、压患者脑卒中及其他重要临床事件的预防作用，平均随访4.5年，结果氯噻酮可使脑卒中减少36%，非致命性心衰和心肌梗死分别减少54%和33%。此后对受试者延长随访10年（共14年），结果发现原先使用安慰剂的患者尽管后来加用了有效的降压治疗，氯噻酮治疗组的死亡或非致死性心血管事件发生率（58%）仍显著低于对照组（79%）；其中合并糖尿病患者的获益更大。,利尿剂降压治疗的循证医学证据,一项老年高血压的研究结果表明，4 595例患者以利尿剂作为初始用药，单药血压控制率达66%。相反2 040例患者接受阻断剂治疗，血压控制率不足1/3。ALLHAT的5年随访结果表明， 在13 000名年龄65岁患者中，氯
14、噻酮降低收缩压的效果要分别优于ACEI ，与安慰剂组相比，80岁以上能够独立生活的老年高血压患者接受吲达帕胺缓释片（1.5mg/天）治疗，可使各种致死性、非致死性心血管事件及死亡率均显著降低，两组间的血钾、血糖、血肌酐和血尿酸均无显著差异。相对年轻人而言，老年人以及黑人患者一般对盐更敏感，血浆肾素水平通常较低，RAAS系统不如年轻人反应强烈，故利尿剂治疗的效果更好。 基于上述证据和理由，英国高血压指南从实用角度出发，建议以年龄为界，年龄55岁的患者可首选RAAS抑制剂，年龄55岁的患者应首选利尿剂或CCB。 即便如此，对于老年高血压患者，不应忽视个体化治疗。,联合降压的研究证据,糖尿病患者的降
15、压治疗应首选对糖代谢无不良影响的ACEI或ARB，但单药常难以控制血压，血压达标率不高。对于2型糖尿病患者，以培哚普利和噻嗪样利尿剂吲哒帕胺的复方制剂为基础的强化血压控制方案，可以使心血管死亡风险减少18%，肾病并发症风险减少21%。,联合降压的研究证据,糖尿病的血压升高具有容量依赖性特征，因为胰岛素抵抗和获得性盐敏感导致肾脏排钠能力下降，体内可交换钠的总量增多；而高血糖造成渗透压增高，导致循环血容量增加。利尿剂降压带来的益处要远胜于其所引起的不良代谢影响，副反应也因与RAAS抑制剂合用而减轻， 2010年美国糖尿病学会发表的糖尿病诊疗指南主张，在首选ACEI或ARB之后如果患者血压仍未达标，
16、当肾小球滤过率30ml/(min1.73m2，则选用襻利尿剂。,联合降压的研究证据,PROGRESS研究发现，培哚普利联合吲哒帕胺可使卒中再发风险降低43%。国内非洛地平减少心脑血管并发症研究显示，对于50至79岁高血压人群，与HCTZ单药治疗组相比，HCTZ联合非洛地平组收缩压和舒张压降低4.2mmHg和2.1mmHg，脑卒中发生率减少27%、心血管事件发生率减少27%、心血管病死亡率减少33%、全因死亡率减少31%。 缬沙坦抗高血压长期应用评价研究也证实HCTZ联合氨氯地平治疗的有效性。氨氯地平/培哚普利联用在降低心血管病事件方面优于受体阻滞剂/苄氟噻嗪。 联合治疗防治收缩期高血压患者心血
17、管事件研究显示，氨氯地平/贝那普利在减少心血管发病率和死亡率方面优于HCTZ/贝那普利 。这两项研究使用的都是噻嗪型利尿剂（氢氯噻嗪、苄氟噻嗪），其不利结果是否能够推广、延伸到噻嗪样利尿剂（氯噻酮、吲达帕胺），尚需要循证医学的证据。,治疗高血压合并心力衰竭,高血压是心力衰竭常见的病因之一。 对于急性心力衰竭或慢性心力衰竭失代偿期的高血压患者，应用袢利尿剂或噻嗪类利尿剂即可以消除体内过多滞留的液体，使患者处于“干重”状态；又能够降低血压。 高血压合并心力衰竭时，只要无禁忌症，噻嗪类利尿剂需与RAAS抑制剂合用，因为使用利尿剂后激活RAAS所致的有害作用，可被后者所抵消。 目前噻嗪类利尿剂、RAAS抑制剂和阻滞剂组成的三药联合方案，已成为轻中度心力衰竭的标准治疗。 保钾利尿剂可以减少心力衰竭患者的室性心律失常发生率。螺内酯和依普利酮作为醛固酮受体拮抗剂，分别在研究中证实可以改善重度心力衰竭和心肌梗死后心力衰竭患者的生存率， 特别是依普利酮组头30天的心脏猝死较常规治疗组降低了37%。,
