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1、特发性炎性肌病的诊断和治疗 Diagnosis and Treatment of Idiopathic Inflammatory Myopathies,仁济医院神经内科 李建萍,炎性肌病的分类,多发性肌炎（polymyositis, PM） 皮肌炎（dermatomyositis, DM） 成人皮肌炎（adult DM） 青少年皮肌炎（juvenile DM） 无肌病的皮肌炎（amyopathic DM） 10% 包涵体肌炎（inclusion body myositis, IBM）,癌症相关性肌炎（myositis associated with cancer） 叠加综合症（overlap
2、syndrome） 又称其他结缔组织病相关性肌炎（myositis associated with another connective tissue disease），指炎性肌病（具有PM的临床和组织学特征）伴发其他结缔组织病，如硬皮病、混合结缔组织病、Sjgren综合征、SLE、风湿性关节炎等。,病理机制,PM是一个细胞免疫介导的疾病 抗原导向、MHC-I限制的CD8T细胞的细胞毒作用。 证据如下：肌内膜内的T细胞对自体肌管有细胞毒作用；自体入侵T细胞的克隆化扩增及T细胞受体基因家族的限制使用；共刺激因子的上调；自体入侵CD8细胞释放穿孔素颗粒（perforin granules）溶解肌纤
3、维；细胞因子、趋化因子和粘附分子的上调强化了T细胞从循环到肌肉的移行。,DM是一个体液免疫介导的微血管病（microangiopathy） 补体激活导致膜溶解攻击复合物形成和沉积在肌内膜的微血管上，使内皮细胞渗透溶解及毛细血管坏死、缺血、微梗死、炎性反应、肌束内血流低灌注，最后是肌束周边的肌纤维萎缩。 IBM的病理机制不明。 其细胞免疫病理和炎性反应与PM相同， 存在平行的肌纤维变性过程，表现为空泡变性和病理性蛋白沉积。,在DM中激活补体以及PM和IBM中激活T细胞的触发因子尚不得而知。,流行病学特征,IIM的总体发病率大致是每年10/1000,000（2-10 /1000,000），患病率是
4、10-70/1000,000。 不同亚型的发病率资料很少，其中PM最少见，IBM最常见。 西澳大利亚IBM的患病率是9.3/1000,000，50岁以上的年龄修正值是35.3/1000,000。荷兰的患病率是4.9/1000,000，不过该文作者认为此数字被低估了。,发病年龄 PM的发病年龄通常18岁，平均发病年龄是45岁。 DM的发病年龄呈两头分布，高峰在10岁（5-15）和40岁（45-65）。 IBM的发病年龄50岁。 性别比例 PM和DM中女性较男性常见3:1， IBM更常见于男性2-3:1。,临床症状（PM和DM）,急性或亚急性起病，DMPM 逐步进展的对称性近端肌无力是PM和DM最
5、主要的临床特征 上肢肌无力表现为不能完成需要抬起手臂才能完成的动作，如洗头发、刮胡子、够到高于头顶的碗橱。 下肢近端肌无力表现为爬楼梯困难、从坐位或蹲位站起困难。病人需要找个有扶手的椅子或者抓着水槽或毛巾架才能让自己从抽水马桶上起来。 颈肌无力导致从枕头上抬头困难甚至在站立时抬头困难。,咽部肌肉受累出现声音嘶哑、构音障碍、吞咽困难、在吞咽后鼻腔反流（nasal regurgitation）。 无症状的面肌无力，但不累及眼外肌。 其他的临床特征： 近端肌痛 全身的症状，如发热、疲劳和体重减轻 在首诊时症状往往能追述到3-6个月之前。,DM的皮肤特征 上眼睑的淡紫色斑伴眶周水肿 出现在脸颊、鼻唇沟
6、（nasolabial folds）、下巴和前额上的瘙痒的红斑样皮疹 “披肩征（shawl sign）”，呈V型分布在胸部和肩部的红斑 Gottron丘疹（Gottron papules）：顶部扁平的高于皮面非瘙痒性的丘疹，通常呈淡粉红色到紫罗兰色，有时伴有轻度的脱屑，其中心可发生萎缩并伴有色素减退和毛细管扩张，位于掌指关节、近端指间和远端指间关节的背侧。,真皮层的钙质沉着（calcinosis cutis）：真皮层的钙质沉着出现在超过40%的儿童DM，但在成年人较少见。表现形式是肘、前臂、指关节、腋下、臀部的结节或斑块。真皮层的钙质沉着以及软组织和肌肉的营养不良性钙化，可以导致疼痛、皮肤溃疡
7、、继发性感染和关节挛缩。 皮肤改变可以先于肌炎出现（无肌病的DM）或者与肌炎同时出现。,临床症状（IBM）,起病更为隐匿，肌无力发展更为缓慢，症状往往可以追述到诊断前数年（平均6年）。 突出的特点是近端和远端的肌群均可受累以及不对称性。 最早受累的肌群是股四头肌、髂腰肌、胫前肌、指深屈肌和腕屈肌，随后是上下肢近端肌群累及。 指伸屈肌的累及造成的典型特征是当要求受试者抓紧检查者的手指时，受试者不能维持末端指指关节的屈曲。随后是指浅屈肌和指伸肌的累及，造成手指“天鹅颈”样的畸形和大拇指的过度伸展。,肌肉萎缩可以很明显。 吞咽困难常见，累及80%的患者，40-50%出现临床症状。 要注意的是，IBM
8、的临床表型多变，可以从一开始就是上下肢近端肌群的累及，或者仅上肢或下肢累及。 20%的患者伴有糖尿病，18%伴有周围神经病。,IIM的并发症,肺部并发症 约有10-32%的PM和DM患者发生间质性肺病（interstitial lung disease, ILD），通常在病程中逐步进展，偶尔可以无症状。 关节炎、anti-Jo-1抗体是并发ILD的预测因素。 膈肌和肋间肌无力导致呼吸困难、通气不足和肺不张；咽肌无力增加误吸的风险。,CT上毛玻璃样的不透明改变,ILD的影像学改变,心脏并发症 在PM和DM中心肌累及被报道的很多，尸检显示存在活动性心肌炎、心包炎、收缩带坏死和心肌纤维化，但出现临床
9、症状少见。 充血性心衰：发生率5% 45%。 ECG异常更常见：左前束支传导阻滞和右束支传导阻滞最常见。 CK-MB （creatine kinase myocardial band）升高并不与心肌疾病的存在或程度相关，而是再生骨骼肌纤维释放的同工酶。,相关的恶性肿瘤 IIM伴发恶性肿瘤的相对危险度， DM是4.4， PM是2.1，其中50岁的老年DM患者的危险度最高。 IBM中恶性疾病的危险度无增加。 恶性肿瘤的类型与年龄和性别相关，女性以卵巢癌和乳癌最常见，男性以肺癌和胃肠道癌最常见。在亚洲人群中，鼻咽癌与DM有关联。 此外，PM和DM患者得非霍杰金淋巴瘤的几率高于预期。 病例报道和荟萃分
10、析提示恶性肿瘤发生于IIM诊断前至诊断后的5年之间，危险性在诊断后5年里随时间流逝而降低。,相关的结缔组织病 常见的有硬皮病和混合结缔组织病，Sjgren综合征、SLE、风湿性关节炎罕见。 见于20%（11-40%）的肌炎患者。 硬皮病-肌炎叠加综合征（scleroderma-myositis overlap ）： PM或DM伴有肢端硬化病（acrosclerosis）、雷诺现象和关节病。患者有很高比例的PM-Scl抗核抗体阳性。 硬皮病出现近端肢体和颈肌无力等症状性肌病表现高达17%。,实验室检查血清肌酶,肌酸激酶（CK） PM和DM 病程早期可以仅轻度升高，但在病程中可以戏剧性地升高至1,
11、000-10,000 mg/dL（50倍，罕见高于此水平）；偶尔可以正常。 IBM 多无显著的升高，通常仅为600-800 mg/dL（5倍左右）；20-30%的病人正常。 不特异，只是提示肌肉有损害,注意点 CK水平升高与肌无力程度之间不存在密切的相关性 。 CK水平能够在任何病人中出现波动，这种波动不总是提示疾病恶化；有时甚至在没有干预措施和其他影响因素的情况下会波动得很明显。 CK显著的升高多数伴随着疾病的恶化，除非患者存在严重的肌肉萎缩； CK值随着有效治疗的开始会迅速地降低，定期监测可用于病程随访中监测疾病的活动性； CK会在疾病处于临床静止期时出现慢性的轻度升高。,其他血清肌酶 C
12、K-MB升高：骨骼肌再生和心肌累及； 醛缩酶（aldolase）、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase, LDH ）、天冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase, AST）和丙胺酸氨基转移酶（alanine aminotransferase, ALT）对活动性肌炎的敏感性和特异性均差一些。,实验室检查炎性指标,血沉在急性期可以有一定程度的升高。,实验室检查血清自身抗体,自身抗体可以出现在PM和DM，一般不见于IBM，有助于鉴别IIM亚型。 肌炎特异性自身抗体（myositis specific autoantibody, ASA） 抗-氨酰基转运
13、RNA合成酶（anti-aminoacyl-tRNA synthatase, anti-ARS）抗体 anti-Jo-1，识别组氨酸转移RNA合成酶（histidyl transfer RNA synthetase），见于11-20%的患者。 anti-PL-7（2%）、anti-PL-12（1%）、anti-OJ（1-3%）、anti-EJ（1%）、anti-KS（1%）较为少见。,这些抗体是抗合成酶综合症（antisynthetase syndrome）的标记，患者表现为IIM叠加ILD、关节炎、雷诺现象、机械手（mechanics hands）和发热。与其他PM和DM患者相比，抗合成酶综
14、合征患者的存活率低。 抗信号识别颗粒（Anti-signal recognition particle, anti-SRP）抗体：4-6，代表PM的一个亚群，这类病人疾病发展特别迅速且难以控制（5年生存率为30%），倾向于累及心肌。,Anti-Mi-2（Nuclear helicase）：4-14%，代表经典的DM 虽然称为肌炎特异性抗体，但实际上即不致病也非组织特异。 肌炎相关抗体（myosotis associated autoantibody, MAA） 抗核抗体（antinuclear antibody, ANA）、Sjgren syndrome-A (SSA)抗体和核蛋白抗体（rib
15、onucleoprotein, RNP）。 这些抗体见于80%的肌炎患者，但因为缺乏特异性而很少用于临床。,实验室检查电生理特征,对拟诊IIM患者的电生理评估应该包括肌电图和神经传导速度。 通常检查一个手臂和腿，保留对侧作肌肉活检。 典型的IIM肌电图发现包括 肌细胞膜兴奋性增高的征象：在静息时或针电极插入时出现自发纤颤、正尖波和重复高频放电，自发电活动是炎症程度的指示； 肌肉收缩时出现短时限、低波幅的多相运动单位动作电位。,注意点 IBM中除了肌病性表现外，经常见到神经病性表现，如长时限和高波幅的动作电位，神经传导速度降低； 在任何一种肌炎中，肌电图都可能正常，约10-15%； 肌电图所提供
16、的信息是非特异的，通常只能证实存在活动性肌病，有助于排除许多神经源性疾病以及帮助识别炎性反应最明显的肌群。,实验室检查肌肉活检,肌肉活检是IIM诊断的金标准 通常拟诊IIM的患者均需要做活检，除非患者同时表现出典型的近端肌无力、CK升高、肌源性肌电图表现和经典的DM皮肤改变时。 活检部位应该是体检和肌电图提示存在活动性病变的肌群，通常是三角肌或股四头肌； 应该注意不要选择肌力很弱或明显萎缩的肌肉，这样的肌肉往往不能提供疾病的特征性表现。,IIM的肌肉组织学改变 PM、DM和IBM共同的病理特征是慢性炎症反应、肌纤维数量绝对减少和纤维化及脂肪化的修补。 随着肌细胞的变性和坏死而出现的巨噬细胞吞噬现象。,PM的肌肉组织学改变 炎性细胞浸润 主要位于肌束内的肌内膜， 以CD8+ T细胞为主， 炎症反应呈补丁状分布，有些区域可以没有炎症反应。 类似的炎性浸润也可以见于肌营养不良：DMD、BMD、面肩肱型MD、LGMD 2B、 dysferlinopathies和先天性MD（原发性merosin缺失）。,
