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1、,NATIONAL CENTER FOR CARDIOVASCULAR DISEASES , CHINA FUWAI HOSPITAL, CHINESE ACADEMY OF MEDICAL SCIENCE & PUMC STATE KEY LABORATORY OF CARDIOVASCULAR DISEASE NATIONAL CLINICAL RESEARCH CENTER OF CARDIOVASCULAR MEDICINE IN CHINA,中国医学科学院阜外医院 唐熠达,重症心衰的药物治疗-艰苦的博弈,全心 左心衰右心衰,心衰自然病程（AHA心衰分期）,心力衰竭是心脏疾病的最终战场
2、 !,重症心力衰竭的慨念,各种慢性器质性心脏病有心源性水肿的体征：左心衰，右心衰，全心衰 急性广泛心肌损伤：如急性前壁，广泛前壁心肌梗死；累及广泛心肌受损的急性心肌炎；尽管暂无心源性水肿的体征，但病人有明显的心动过速，广泛导联的ST段抬高，TNI及心肌酶升高,急性心衰是心衰患者主要死因,FRAMINGHAM HEART STUDY(1949-1988),心衰患者5年生存 率极低，堪比肿瘤,我国心衰死亡患者约59%死于急性心力衰竭,A期各种（慢性 急性）器质性心脏病 B期 C期 D期 D期 慢性心力衰竭 重症心力衰竭 急性左心衰,心力衰竭各期的相互转换,心衰的治疗目标,改善生活质量，提高生存率,
3、避免急性心衰复发,稳定血液动力学状态,维护重要脏器功能,改善急性心衰症状,1,2,3,4,急重症心衰治疗方案,吸氧 吗啡,ACEI、beta受体阻滞剂等,三套车,负重加鞭 （正性肌力药物）,负重减速 （负性肌力药物）,减负轻装加速 （利尿+扩血管药物）,减负轻装之一：利尿剂,能更快缓解心衰症状(使肺水肿和外周水肿在数h或数d内消失,而地高辛，ACEI 或受体阻滞剂效果需数w或数m才能显示) 唯一能够完全控制心衰液体潴留药物合理应用是其他治疗心衰药物取得成功的关键(用量不足易造成液体潴留，降低对ACEI反应，增加受体阻滞剂风险；用量过大则导致血容量不足，增加ACEI和血管扩张剂发生低血压危险，加
4、大ACEI和ARB出现肾功能不全风险),心衰患者有液体潴留证据 有过液体潴留者 NYHA级患者不需应用,哪些患者使用,？,？,？,小量开始，呋塞米20-40mg/d，体重每日减轻0.5kg-1.0kg； 心衰加重、伴肾功能损害或明显液体潴留者，首选呋噻米，其剂量与效应呈线性关系，故剂量不受限制； 伴高血压病、仅轻度液体潴留而肾功能正常者，选用氢氯噻嗪，100mg/d已达最大效应（剂量-效应曲线已达平台期）； 不能忽视限制钠的摄入量 (每日3g)； 重症者静脉应用（呋噻咪，托拉噻咪，布美他尼，静推或泵入 ）,？,？,？,如何使用,联用噻嗪类利尿剂，将防止远曲小管细胞肥大增生，增加钠盐排出。两种利
5、尿剂的利尿作用是协同（1+12），而不只是简单相加； 小剂量多巴胺（100-200ug/分钟）可增强或改善静脉利尿剂的利尿效应。给药方法（1）：0.9% 氯化钠 50ml，多巴胺 100mg 3ml/小时持续泵入（用深静脉）（2）：0.9% 氯化钠 100ml多巴胺 20mg /8-10滴/分钟持续静脉点滴,联合用药,？,注意事项,利尿剂抵抗 电解质平衡 预防和纠正低钾血症 预防和纠正稀释性低钠，低氯血症 纠正原发或代偿性代谢性酸中毒 纠正中、重度贫血 纠正低蛋白血症 控制合并的急性感染 注意避免过渡利尿,？,症状缓解，最小有效量长期维持； 监测体重、尿量，调整剂量； 不能过早停用利尿剂治疗，
6、但长期使用易出现抵抗,病情控制,停用利尿剂,利尿剂抵抗原因,1. 心衰加重，肾小球滤过率降低2. 有效血容量减少3. 钠重吸收的重新分布（重度低钠血症）4. 肠道淤血或低灌注使药物吸收延缓5. 没有合理限盐6. 合用非甾体类抗炎药、cox-2抑制剂等药物,静脉给予利尿剂联合使用作用部位不同的利尿剂与增加肾血流药物(如正性肌力药物)合用合理限盐避免与非甾体类抗炎药、cox-2抑制剂合用,解决办法,利尿剂抵抗原因之低钠血症,定义：稀释性低钠血症又称难治性水肿，见于心衰进行性恶化者，此时钠、水有潴留，而水潴留多于钠潴留，故称高容量性低钠血症，患者尿少而比重低。心源性水肿低钠血症 产生背景： 连续使用
7、静脉利尿剂，或较长时间每天口服速尿60mg 低盐饮食或进食量少,对稀释性低钠血症的传统处理观念,治疗应严格限制入水量，并按利尿剂抵抗处理利尿剂抵抗的处理对策： 呋塞米静脉注射40 mg，继以持续静脉滴注（1040 mg/h）（类，A级） 短期应用小剂量的增加肾血流的药物如多巴胺100200g/min（类，A级）,对？不对？,对！,Good enough？,Not enough！,纠正稀释性低钠血症的方法,消化道：早餐适量咸菜，分次少量淡盐水 静脉补充高渗盐3%NaCl 50l 每小时10l 静脉泵人,静脉泵入高渗盐的注意事项,静脉泵入高渗盐的浓度，速度 心功能状态是静脉泵入高渗盐速度的主要考虑
8、因素：左心衰 右心衰 全心衰 边补边利尿，同时密切观察心功能状态 补致血钠正常低限 不可静脉点滴高渗盐，避免急性左心衰 控制液体入量,预防稀释性低钠血症的方法,对需长期口服袢利尿剂的心衰患者，不必过分强调低盐饮食，轻度限盐或普食即可预防低钠血症 对需使用静脉利尿剂的重症心衰患者，每天早上适量吃咸菜，可有效预防低钠血症 所有心衰患者要控制入量,使用攀利尿剂的注意事项 注意避免过度利尿,重症心衰钠水储留体征消除后，判断病人已开始进入长期慢性心力衰竭（心力衰竭C期、）治疗阶段，要适时换用适量口服袢利尿剂，出人量平衡即可，避免过渡负平衡可能导致的心衰合并低容量，低血压。 心力衰竭病人容量调节的基本要求
9、：D期心力衰竭（重症心力衰竭，急性左心衰）强化治疗阶段要出入量负平衡 C期、B期心力衰竭治疗阶段要用口服袢利尿剂，出入量平衡,减负轻装之二：血管扩张剂,硝普钠：降低体循环及肺循环压力 常用剂量：12.5-25ug/分钟 持续静脉泵人 常与小剂量多巴胺联合应用治疗重症心力衰竭0.9%氯化钠 50ml硝普钠 12.5mg / 3ml/小时持续泵人 治疗低心排、低血压、组织低灌注的重症心衰患者，在大剂量多巴胺保障血压的前提下，6.25ug/分钟的硝普钠可改善组织灌注,减负轻装之二：血管扩张剂,静脉硝酸酯类硝酸甘油，硝酸异山梨酯（异舒吉） 用于冠心病合并重症心力衰竭患者的强化抗缺血，抗心衰治疗 可与多
10、巴胺，小剂量硝普钠联合应用,正性肌力药物,急性心力衰竭 用于尽管应用血管扩张剂和/或利尿剂仍有低血压、低灌注及瘀血症状患者，需监测心律失常2008年ESC指南,用于有低血压伴低灌注、心室充盈压增高（颈静脉压PCWP）患者，以维持体循环灌注、缓解症状、保存终末器官功能 可用于低灌注患者：对血管扩张剂、利尿剂反应不好或不能耐受者2009年ACC/AHA心衰指南,正性肌力药物：适用于低心排血量综合征，如伴症状性低血压（85mmHg）或心输出量降低伴循环瘀血患者，可缓解组织低灌注所致的症状，保证重要脏器血液供应 中国心衰指南2014,正性肌力药物,正性肌力药物历史,洋地黄,多巴酚丁胺,多巴胺,米力农,
11、2000年瑞典，2010年中国,左西孟旦,-肾上腺素能受体激动剂,（a，C级）,多巴胺,多巴胺是内源性儿茶酚胺、去甲肾上腺素的前体，其药理作用呈剂量依赖性作用于不同受体。 小剂量（5g/kg/min）作用于受体，具有收缩血管的作用，可用于低血压的心衰患者，但因其增加后负荷，故有可能使心衰恶化,多巴酚丁胺,应用方法：2-3g/kg/min开始，最大剂量可达20g/kg/min. 100-250g/min。可根据症状变化调整剂量，但不能长期应用，避免耐药性。停药前需逐渐减量。不良反应： 室性或房性心律失常、心动过速，冠心病患者会出现心肌缺血及胸痛加重。FIRST研究显示重度心衰患者持续静脉滴注多巴
12、酚丁胺使病死率增加。,洋地黄类药物,代表药物：地高辛、西地兰 作用机制：,Na+-K+-ATP酶,细胞内Na+,Na+-Ca2+交换,细胞内Ca2+,心肌收缩力,洋地黄药物,（抑制）,药理作用：正性肌力、负性频率、负性传导 指南推荐：限制：安全范围小，不改善预后,（慢性心衰，a,B级）,地高辛及西地兰,任何病因导致的心脏扩大，同时有LVEF降低，都应给予维持量地高辛。以改善活动耐量并对抗受体阻滞剂的负性肌力作用 原发性或除外了急性冠脉综合症的继发性心肌病变导致的低心排，低血压应使用西地兰，并洋地黄化 合并快速房颤，房扑的重症心力衰竭，如能除外肥厚梗阻型心肌病及ACS，都可考虑在使用西地兰的基础
13、上合用受体阻滞剂,磷酸二酯酶抑制剂,代表药物：氨力农、米力农 作用机制：抑制磷酸二酯酶，使cAMP降解减少，细胞内cAMP升高，细胞内Ca2+增加，心肌收缩力增强 指南推荐：B，C级 限制：易诱发恶性心律失常，长期应用死亡率增加,磷酸二酯酶抑制剂 -米力农,作用机理：抑制磷酸二酯酶活性，使细胞内cAMP降解受阻，cAMP浓度升高，细胞膜上的蛋白激酶活性升高，促进Ca2+通道激活，钙内流增加，心肌收缩力增加；并有周围血管舒张效应。 药效学：增加心输出量，降低肺毛压，降低体、肺循环阻力。 适应征：外周低灌注状态，对利尿剂、血管扩张剂反应不佳，但血压尚可患者。 使用方法：首剂为25g/kg，稀释后，
14、16-20分钟静脉注射，继之0.375-0.75g/kg/min维持静脉点滴 不良反应：低血压、心律失常,正性肌力药物钙增敏剂,新型细胞内钙增敏剂（左西孟旦）(1) 增加心肌收缩蛋白对Ca2+的敏感性，为选择性收缩期 Ca2+增敏作用，能提高心肌收缩力，增加心脏输出量。但不影响细胞内Ca2+浓度(2) 开放细胞膜上ATP敏感的K通道而扩张血管，减轻心脏的前后负荷。增加内皮细胞eNOS的活性，NO增多，血管扩张(3) 大剂量时具有一定选择性磷酸二酯酶III的抑制作用，从 而进一步促进其正性肌力作用（但剂量需远大于一般应用剂量，故这一作用极少显现） (4) 抗炎抗氧化应激，减少神经内分泌激活，减少
15、ET-1水平,钙增敏剂(左西孟旦)药理作用,开放线粒体膜KATP通道 抗炎、抗氧化、抗凋亡,Ca2+增敏作用： 不增加胞内Ca2+浓度 不影响心肌舒张功能 不增加心肌耗氧 不激活交感神经系统 不易诱发心律失常,开放平滑肌KATP通道：扩张外周血管，降低心肌前后负荷扩张肺动脉，降低肺动脉压扩张冠脉，改善心肌供血,钙增敏剂(左西孟旦)药代动力学,左西孟旦半衰期1.5h 作用时间延长不是由于药物本身而是由于其活性代谢产物OR-1896(半衰期80h) 终止药物静滴之后2天活性代谢产物达到血浆峰值浓度，表现的血流动力学效应与左西孟旦相似 活性代谢产物作用可以持续至药物停止静滴后的7-9天,钙增敏剂-左
16、西孟旦,临床应用：失代偿性急性心力衰竭，收缩功能不全，伴有心排血量下降。可能改善顿抑心肌的收缩功能及心脏手术围手术期心功能与心肌保护作用推荐剂量：当收缩压100mmHg时可给予负荷量12-24ug/kg，10分钟内静脉推注。以后维持量为0.05-0.2ug/kg，根据血压调节剂量. 药物代谢：清除半衰期为1小时，但在体内经乙酰化后形成活性代谢产物OR-1896、OR-1855，半衰期可增至70-80小时。建议的治疗时间为24小时，血液动力学效果可维持5-7天,LevoRep研究,左西孟旦治疗慢性心衰专家共识,来自15个国家的30位专家，在复习和讨论了现有资料的基础上，对左西孟旦间断重复应用的患者、剂量和监测方法进行了推荐,
