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1、类风湿关节炎,高冠民 郑州大学一附院风湿免疫科,主要内容,什么是类风湿关节炎 类风湿关节炎的治疗理念 类风湿关节炎的治疗方法,治疗教训,女，45岁，主诉：双膝关节痛半年，家属拿检查结果就诊 血尿常规生化传染病等正常，ESR45mm/h,HLA-B27（-），骶髂关节和膝关节X片示OA改变 按OA治疗,两周后复诊，抱怨治疗反应差，但是注意到病人的双手是这样的,没有看病人的教训,类风湿关节炎的实质,定义：是一种以可动关节侵蚀性滑膜炎 为特征的系统性自身免疫病.,关节滑膜的慢性炎症，形成血管翳,侵犯关节软骨、软骨下骨、韧带和肌腱等,最终导致关节畸形和功能丧失,Modern Practical Med
2、icine , March 2004 , Vol .16, No.3,可能要发生侵蚀 已经发生侵蚀,肉眼所见RA增生滑膜,7,致 残,8,Swan Neck Deformity and Boutonnire Deformity,9,Rheumatoid Nodules in the Brain,10,Rheumatoid Nodules in the Lung,11,Pulmonary Nodules, Cavitary,12,Scleromalacia Perforans,13,14,2010年ACR/EULAR标准 有助于早期RA诊断,目标人群： 有至少一个关节具有明确的临床滑膜炎(肿胀)
3、，用其他疾病不能得到更好解释的 RA分类标准(按下列标准评分6/10，明确诊断为类风湿关节炎),Daniel Aletaha, et al. Arthritis 62(9): 2569-2581,RF：类风湿因子 ACPA：抗瓜氨酸化蛋白抗体 CRP：C反应蛋白 ESR：血沉,ACR/EULAR标准是预测标准,需要更好的预后区分标准 E-RA北大标准,1、晨僵30分钟 2、多关节炎：14个关节区中至少3个以上部位的关节炎 3、手关节炎：腕、掌指或近端指间关节至少1处关节肿胀 4、类风湿因子（RF）阳性 5、抗CCP抗体阳性,* 14个关节区包括：双侧肘、腕、掌指、近端指间、膝、踝和跖趾关节*
4、3条可诊断RA。,北大标准、1987年标准、2010年标准的比较,什么是类风湿关节炎总结,是一种风湿性疾病 是自身免疫引起的 以关节侵蚀破坏为标志的 影响全身多个系统的疾病,20,类风湿关节炎的关节外表现,RA,皮肤 可触性紫癜、结节 甲下出血、下肢溃疡 肢端坏死、网状青斑,心脏 心包炎、心肌病变 心肌梗死、心律失常 主动脉瓣关闭不全,眼 巩膜炎 巩膜外层炎 外周溃疡性角膜炎PUK,胃肠道 肠系膜血管炎 （肠穿孔、肠坏死） 肝内出血 （动脉瘤、假性动脉瘤）,外周神经 远端多神经炎 多发性单神经炎； 40%感觉神经病 20%混合性神经病,肾脏 肾小球肾炎 （寡免疫复合物性） 急性肾小管坏死-NS
5、AIDs 膜性肾病 （金制剂、青霉胺）,RA的诊断思路,自身免疫性侵蚀性滑膜炎症,Suspect of RV,关节外表现 （下肢溃疡、指端梗死、可触性紫癜、感觉异常、眼红、心包炎、新发活动性尿沉渣）,strongly suggest RV,Confirming the diagnosis,眼科检查 PUK 巩膜炎,确诊RV,皮肤活检 可触性紫癜 溃疡边缘,肌电图 多发单神经炎 神经肌肉活检 腓肠神经活检,不明原因的肾功能不全/活动性尿沉渣 肾活检,血管造影 敏感性？ 特异性？ 罕见小动脉瘤,？,怀疑RA应做的检查,标志性检查RF不等于RA 鉴别性检查必须检查ANA 病情判断的检查 身体状况的检
6、查,半路医生不好当,我科大夫真实病人 女，56岁，因多关节肿痛1年就诊，ESR升高，ALT56U/L,RF，anti-CCP升高，院外按类风湿给予扶他林，甲氨蝶呤和来氟米特治疗效差 要求调整方案,RA随诊的检查,治疗效果的判断 药物副作用的检查,25,多数活动期患者有轻至中度正细胞低色素性贫血，白细胞数大多正常，有时可见嗜酸性粒细胞和血小板增多 血清免疫球蛋白IgG、IgM、IgA可升高 血清补体水平多数正常或轻度升高,实验检查,26,实验室检查,急性期时相产物 ESR C反应蛋白（CRP）抗“O”？(All unnecessary tests are abnormal),27,类风湿关节炎相
7、关抗体的意义敏感性（%） 特异性（%）APF 48.7 91.6AKA 44.1 89.0抗Sa 36.7 91.6抗RA33 24.8 89.8AFA 35.9 93.7抗CCP抗体 46.6 96.6 抗MCV抗体 75.6 92.5,类风湿的治疗,上世纪50年代以前，经验医学阶段 上世纪50年代以后，科学治疗阶段 上世纪90年代之后，循证医学阶段 本世纪10年代以后，精准云的时代,RA治疗的新理念,达标治疗 早期干预 尽快缓解 高度个体化,2015 ACR RA指南：早期RA,未经DMARD治疗 早期RA,低疾病活动度,中度/高度疾病活动度,DMARD 单药,DMARD 单药,短期糖皮质
8、激素,DMARD治疗失败 中度/高度疾病活动度,传统DMARDs联合治疗 或 TNFi +/- MTX 或 非-TNF生物制剂 +/- MTX,复发,复发,复发,DMARD治疗失败 + TNFi或非TNF生物制剂治疗失败, 中度或高疾病活动度,加用低剂量 糖皮质激素,强烈推荐 酌情推荐,DAS28临床缓解标准,Based on VAS of 100mm,Prevoo MLL et al. Arthritis Rheum 1995;38:44-8. van Gestel AM et al. J Rheumatol 1999;26:705-11.,DAS28 Score,5.1,3.2,2.6,S
9、evere,Moderate,Low,Remission,Disease Activity,DAS28 2.6,每1-3个月调整药物DAS28 2.6: 进行下一步治疗方案DAS28 2.6: 继续该治疗方案DAS28 2.6 且维持至少6个月: 逐渐递减药物,DAS28 = 0.56*(TJC28) + 0.28*(SJC28) + 0.70*lnESR + 0.014*总体评价,不同缓解标准对X-ray转归的预测,Felson et al, Arthritis Rheum 2011, 63:573-86; Ann Rheum Dis 2011, 70:404-13,停药或者减药的指征,对目
10、标的通俗理解,Felson et al, Arthritis Rheum 2011, 63:573-86; Ann Rheum Dis 2011, 70:404-13,不痛不肿，炎症指标不高 微痛少肿，炎症指标基本正常,Smolen J F,et al.Ann Rheum Dis 2010;69:631-637,活动期RA,根据疾病活动度调整治疗方案,主要目标,持续缓解,缓解,如果治疗失败重新调整治疗方案,低活动度,持续 低活动度,根据疾病活动度调整治疗方案,如果治疗失败重新调整治疗方案,替代目标,使用综合方法每隔1-3个月监测疾病活动度,每隔3-6个月监测疾病活动度,需定期监测疾病活动度指标
11、评估是否达标,缓解：活动期RA炎症性症状和体征消失,RA达标治疗的流程,ACR2011：治得越早效果越好,半数以上在12周以内开始治疗的病人达到完全缓解12周以后开始治疗的患者只有约10%的病人达到完全缓解 治疗12周的反应可以预测52周的效果Dr. Keystone,早期治疗RA可降低骨侵蚀发生率,与早期治疗相比，初次发现疾病但未进行治疗的患者1年后出现骨侵蚀症状比例增加超过1倍以上(34% vs 73%),Irvine S,et al. Ann Rheum Dis. 1999(58)510-513,骨侵蚀患者比例(%),RA病程的划分,3,6月,6-24月,24月,相当于 长期慢 性病程,
12、相当于中期病程,相当于 疾病 早期,3-6,非生物DMARDs,生物DMARDs,6-24月,24月,Arthritis & Rheumatism (Arthritis Care & Research)Vol. 59, No. 6, June 15, 2008, pp 762784,治愈疾病的唯一办法是早期尽快缓解病情，维持足够长的时间不复发,Window of Opportunity,严重程度Units,0,病程(年),5,10,15,20,25,30,炎症 功能受损 结构破坏,Graph: Adapted from Kirwan JR. J Rheumatol. 2001;28:881-8
13、86. Photo: Copyright American College of Rheumatology.,在疾病的前两年，以炎症表现和功能受损为突出表现,RA发病的头2年炎症进展最快，最关键,达到缓解时间是持续缓解的唯一相关因素,单变量分析基线期DAS、HAQ评分是持续缓解的相关因素，多变量分析示到达缓解时间是持续缓解的唯一相关因素。,Arthritis Res Ther. 2010;12(3):R97. Epub 2010 May 20,缓解每提早1个月，维持缓解增加1.11 提早3个月， 维持缓解的 OR值是1.37 提早1年， 维持缓解的 OR值是3.5,“It is not onl
14、y the target you reach but the time it takes to reach that target,” stated Dr. Edward 2011 ACR,大数据和云时代的临床医学,检测手段的进步，单个病人所提供的医学信息越来越庞大，不是每个医生都能看得懂新的影像学和分子生物学的检测结果 同类病人信息集合越来越大，如何挖掘其中有用和有指导意义的的信息越来越困难 虽然循证医学可以提供理想的证据，信息量的增加使得每个病人都各有不同，个体化和精准化医疗难于循证,遗传标志物,HLA-D4; HLA DRB-1 非HLA标志物：2q34(TNP1), 2q35(K812
15、, VILI, DES) PTPN22,类风湿因子抗瓜氨酸或抗CCP抗体其它,急性期反应物ESRCRPSAA（血清淀粉样蛋白）细胞因子/抑制剂（如K-1, TNF-, IL-6, IL-8）,自身抗体,炎性标志物,透明质酸软骨寡聚基质蛋白蛋白聚糖,软骨标志物,骨唾液酸蛋白胶原吡啶交联肽,骨标志物,大数据时代的精准治疗,治疗方案,1，NSAIDs 加甲氨蝶呤、羟氯喹和柳氮磺吡啶 2，小量激素加甲氨蝶呤、羟氯喹和柳氮磺吡啶 3，中量激素加甲氨蝶呤、羟氯喹和柳氮磺吡啶 4，生物制剂加甲氨蝶呤加NSAIDs 5，生物制剂加甲氨蝶呤加小剂量激素,药物选择：MTX首选,MTX：锚定药物（Anchor Dr
16、ug） 小剂量（7.5-20mg/w）每周使用是长期最有效和安全的药物 大剂量（2030mg/w）时有细胞毒和其它副作用，根据个体差异决定是否使用大剂量 初始治疗可单用MTX 快加：5mg/w；慢减：2.5mg/w 合并使用叶酸明显减少胃肠副作用,Chan ESL, Cronstein BN. Molecular action of methotrexate in inflammatory diseases. Arthritis Res 2002;4:26673. Donahue KE, et al. Systematic review: comparative effectiveness and harms of disease-modifying medications for rheumatoid arthritis. Ann Intern Med 2008;148(2):12434. Pincus T, Yazici Y, Sokka T. Are excellent systematic reviews of clinical trials useful for patient care? Nat Clin Pract Rheumatol 2008;4(6):2945.,
