生物制剂的安全与管理

《生物制剂的安全与管理》由会员分享，可在线阅读，更多相关《生物制剂的安全与管理（37页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。

1、生物制剂与冷链管理,主要内容,生物制剂的使用安全与风险 生物制剂和生物类生物的特殊性 风险管理体系 生物制剂的运输与保存 生物制剂冷链管理,生物制剂前景,1982年，世界上第一个生物制剂-重组人胰岛素 至今已有250余种生物制剂被批准用于临床 20世纪90年代，美国FDA批准上市的370种新药中49种（13%）为生物制剂 20032006年，美国及欧洲的生物制剂占所有化学制剂的比例分别为24%和22% 20012006年，美国生物制剂的销售量每年上涨20%,Nat Biotechnol, 2007,25(10):1097-2011,生物制剂,生物制剂：抗体、酶、激素或其它生物来源生产 / 提取

2、的制剂。,随着生物制剂的新药报批及销售比例的增加，生物制剂的使用安全性及质量管理的改进也备受重视。,生物制剂的分类,疫苗等预防类生物制剂：细菌类疫苗、病毒类疫苗、类毒素和联合疫苗。 抗毒素及免疫血清：由特定抗原免疫动物所得血浆制成的抗毒素或免疫血清，如破伤风抗毒素、抗狂犬病血清等，用于治疗或被动免疫预防。 血液制剂：如人血白蛋白、人免疫球蛋白、人凝血因子（天然或重组的）、红细胞浓缩物等。 细胞因子及重组产品: 如干扰素()、白细胞介素()、集落刺激因子()、红细胞生成素()等 诊断制剂：包括体内诊断制品和体外诊断制剂。,生物制剂的安全性-美国和欧盟,自1995年以来，美国和欧盟批准上市的生物制

3、剂中约有1/4在10年内受到至少一起与安全性有关的监管决策的调整，约11%的产品接到过“黑盒子”警告（black box warnings）说明。 美国和欧盟对1995-2008年间上市的174种生物制剂的41种( 占23.6 % )作出了82 项与药品安全性有关的监管调整。 做出某种与安全性有关的调整性行动的平均时间为3.7年，其中70.7%的与安全性相关的调整性行动是在生物制剂批准之后的5年内做出的。,JAMA,2008,300(16):1887-96,我国的生物制剂质量事件,免疫球蛋白 江西博雅（2008） 6例患者死亡 免疫球蛋白 广州佰易（2007） 患者感染丙肝 疫苗 山西疾控（2

4、010） 近百名儿童或死或残 提高风险预测，加强质量管理刻不容缓！,生物制剂的风险,贯穿整个药物的研究开发和流通使用过程,GSP,主要内容,生物制剂的使用安全与风险 生物制剂和生物类生物的特殊性 风险管理体系 生物制剂的运输与保存 生物制剂冷链管理,生物制剂的特殊性,生物制剂结构复杂，生产过程工艺要求高，储存条件苛刻； 生物制剂来源于各种生物体内，具有免疫原性，直接关系到用药安全，潜在威胁较大； 生物制剂潜在的感染风险； 生物类似物与原研生物制剂之间存在差别，其药效、药动学特征及毒性可发生很大改变，与化学药品的仿制品情况不同。,生物制剂结构的复杂性,J Endocrinol Invest. 2

5、008, 31: 479-488.,生物制剂：不能精确复制 拥有蛋白质独特的多维结构复杂的作用方式目前无法准确复制 作为生物制剂，即使分子式相同，且通过相同的细胞或微生物生产，也可能导致不同的疗效和安全性,传统化学药物：容易精确复制 拥有精确的化学分子式和分子结构,化学药：阿司匹林 分子量：180道尔顿,生物药：人胰岛素 分子量：5808道尔顿,生物制剂结构的复杂性,大小：生物制剂分子量通常是化学小分子的1001000倍 结构：为了达到特定的生物活性，蛋白质必须三维折叠形成准确的二级、三级和四级结构 结构-功能关系：对于蛋白质而言，结构与功能之间的关系是不清楚的，或至少是不完全清楚的 稳定性：

6、蛋白质是非常不稳定的分子 微观不一致性：蛋白质的结构并非只由编码的DNA序列决定，还会受其生产的细胞和生产过程的影响,生物制剂生产过程复杂，容易出现变量,Biodrugs 2007; 21 (6): 351-356.,Kidney Blood Press Res 2007;30:267272.,在生物制剂的生产过程中，大约需要经历250步工艺和大约2000项测试,相对化学制剂，生物制剂如此复杂的生产步骤导致生物药仿制厂家很难完全复制全套生产过程,蛋白质对生产条件非常敏感，生产过程中 的任何细微变异都会影响药品的功能,蛋白质本身非常不稳定 蛋白质结构中非共价键的稳定性很容易被外力因素（如摇动、温

7、度等）破坏 加热、延长保存、有机溶剂、氧气、pH改变及其他多种因素都可引起蛋白质结构改变,任何小的变异（如温度、细胞培养条件的任何细微变化）都可能会影响：,效能（例如生物活性） 选择性 药代动力学 免疫原性,生物制剂的储存条件苛刻,大部分生物制剂储存流通要求：28。 如：血清、菌苗、类毒素、球蛋白、白蛋白等疫苗冻结后会变性。,任何运输和储存条件的细微变化都可能会影响生物制剂的特性及安全性。,结构差异造成的影响,即使是非常小的结构差异，也可能对生物制剂的临床特性产生显著的影响 例如：对于糖基化蛋白，糖基化模式的差异可能会显著影响受体结合，蛋白-蛋白间作用，药物活性成份的药代动力学 所有由结构的差

8、异所造成的影响中，最受关注的是免疫原性（immunogenicity）问题,免疫原性：生物制剂最重要的安全问题,Kidney Blood Press Res 2007;30:267272.,免疫原性的潜在危害-疗效,疗效降低（可通过剂量增加来克服）,2,3,免疫原性,外源序列或抗原表位,中和抗体,丧失生物活性 抑制所有同类产品的疗效,Kidney Blood Press Res 2007;30:267272.,Clin J Am Soc Nephrol, 2008, 3: 174178.,免疫原性的潜在危害-安全性,速发型过敏反应,2,3,免疫原性,诱导抗体产生,中和抗体,Kidney Blo

9、od Press Res 2007;30:267272.,Clin J Am Soc Nephrol, 2008, 3: 174178.,全身免疫反应（过敏反应、血清疾病）,免疫原性的潜在危害-严重过敏反应实例,2,3,免疫原性,巨核细胞来源的生长因子，其诱导产生的抗体中和了内源的血小板生成素，从而引发严重的血小板减少症 促红细胞生成素，其上市后由于剂型调整导致了致命的单纯红细胞再生障碍（PRCA）的爆发,Blood,2002:2599-2606; New Engl J Med, 2002:469-475,免疫原性产生的机制,长期治疗后缓慢发生 机制尚未完全明确 可能由杂质或聚合物引起 如果没

10、有临床研究和长期监控，不可能预测免疫原性,多种因素均可影响免疫原性,Schellekens H. Nat Rev Drug Discov, 2002,1: 457-462.,产品相关性和患者相关性因素对免疫原性的影响,潜在的感染风险,美国一项大型多中心观察性研究“生物制剂治疗的安全性评估（SABER）”下调了TNF抑制剂所致严重感染风险（JAMA 2011;306:2331-9） 英国风湿病学会登记库（Arthritis Rheum. 2006;54:2368-76）、日本前瞻性登记库（J. Rheumatol. 2011;38:1258-64）、北美风湿病研究者协会（CORONNA）登记库（

11、Ann. Rheum Dis. 2010;69:380-6）、德国RABBIT登记库（Ann. Rheum Dis. 2011;70:1914-20）:生物制剂TNF药物治疗的RA患者发生严重感染的风险增加,生物类似物的安全性,“生物类似物与原研产品差异”,差异的表现可能是一个长期的过程。 在安全性和疗效方面，需要提供生物类似物的临床实验数据，证实其与原研生物制剂有相似的疗效和安全性特别是免疫原性。,生物类似物与原研生物药存在多方面差别,以欧洲重组人促红细胞生成素的质量规范为标准，对来自巴西、韩国、印度等13个国家的31种重组人促红细胞生成素的生物仿制品进行分析检验,1. Singh AK.

12、Gaps in the quality and potential safety of biosimilar epoetins in the developing world: an international survey (Abstract THPO972). Paper presented at the American Society of Nephrology Renal Week 2006; Nov 16, 2006; San Diego.,医生和患者不能把生物类似物等同于和原研生物药疗效、安全性相同的药物使用 生物类似物需要对药效和安全性更严格的监控,拉响生物类似物警报,在中国，

13、有关生物类似物审批和监管的法律还没有发布，就已经有生物类似物上市供患者使用了 只能通过后续的药物警戒系统和风险管理体系来监管患者使用时的安全性和有效性，弥补法律的缺憾,中国医院院长（2012）,主要内容,生物制剂的使用安全与风险 生物制剂和生物类生物的特殊性 风险管理体系 生物制剂的运输与保存 生物制剂冷链管理,风险管理体系,完善生物制剂及生物类似物相应的法规与审批程序,欧盟EMEA首先于2005年颁布了生物类似物指南。 指南规定：生产厂商必须能够证明生物类似物或改进工艺的产品与参比品（已上市的原研药）在质量、疗效与安全性上的可比性,风险管理体系,2010年4月，WHO发布了生物类似物指南，用

14、于指导各成员国的生物类似物评估。 一般原则：化学仿制药的申请步骤并不适用于研发、评估和审批生物类似物； 生物类似物需通过可比性研究显示在质量、非临床、临床疗效和临床安全性方面和原研生物制剂的相似性,欧洲和澳大利亚药品管理当局 EMEA 和 AU:,免疫原性是卫生当局对生物制剂及其审批的重点例如，重组胰岛素,重组胰岛素通过皮下或静脉给药.需要评估其产品/杂质生成特异性抗体的可能性。 患者可能的相关免疫应答危险因素目前尚不清楚 重组胰岛素生物类似物需要12个月的免疫原性数据才能进行注册,世界卫生组织 WHO : 针对重组胰岛素生物类似物需要至少6个月的免疫原性评估 其他国家 对生物类似物的规章制度

15、 胰岛素生物类似物需要对免疫原性进行评估,甘精胰岛素生物类似物因无法提供免疫原性数据被撤回申请,案例,1. Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos INVIMA, Ministerio de la Proteccion Social, Republica de Colombia. http:/www.INVIMA.gov.co Bogota Colombia A.A. 20896,免疫原性数据,无法提供！,上市申请 被退回,一种甘精胰岛素生物类似物,2009年在哥伦比亚的上市申请：,我国对生物制剂及生物类似物的风

16、险管理,新生物制剂审批办法（1999年） 我国现行药品注册管理办法第12条规定：生物制剂仿制药按照新药申请程序注册。 药品注册管理办法附件三规定，各类生物仿制药需提供药学研究综述、制剂处方、稳定性研究、与国内外已上市产品的比较资料等药学研究资料。 至今，我国还没有针对生物类似物真正的特殊性的指导原则。,上市前药品风险管理：GMP、GLP、GCP、GSP 加强生物制剂及其类似物的审批管理 药品上市后风险管理 药品不良反应监测 上市后药品再评价工作,我国对生物制剂及生物类似物的风险管理,最重要的是要建立生物制剂的风险管理计划和药物警戒系统。,主要内容,生物制剂的使用安全与风险 生物制剂和生物类生物的特殊性 风险管理体系 生物制剂的运输与保存 生物制剂冷链管理,生物制剂的运输,不论用何种运输工具运送生物制剂，主要注意之点是：防止高温、暴晒和冻融。 运送时，药品要逐瓶包装，衬以缓冲物如厚纸或软草然后装箱。如果是活苗需要低温保存的，可先将药品装人盛有冰块的保温瓶或保温箱、冷藏车内运送。 在运送过程中，要避免高温和直射阳光。 北方寒冷地区要避免药品冻结，尤其要避免由于温度高低不定而引起的反复冻结和融化。,