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1、胆汁淤积性疾病病理生理研究进展,2017年陆总医院内部培训资料,胆汁淤积(淤胆)定义,胆汁流的障碍使正常数量的胆汁不能抵达十二指肠，伴有胆汁内成分如结合胆红素、胆汁酸、胆固醇和碱性磷酸酶等反流至血,梗阻性黄疸的发病机理,尿胆红素阳性, 尿胆原缺如或减少,结合胆红素积聚,胆道系统阻塞水平,网状内皮系统,红细胞,血红蛋白,非结合胆红素,血 液 结合胆红素 非结合胆红素,病因,肝外胆管梗阻,胆汁淤积性疾病,肝内胆管梗阻,肝细胞分泌方式改变,肝内型胆汁淤积,肝外胆道梗阻,良性狭窄 恶性狭窄,良性狭窄,炎症性狭窄(化脓性胆管炎、硬化性 胆管炎、急性胆囊炎、十二指肠憩室炎、寄生虫) 创伤性狭窄(外伤性胆道
2、狭窄、胆道手术损伤、吻合口狭窄、T管放置不当致狭窄、肝移植后胆管狭窄) 胆管结石(原发性、继发性) 外压性狭窄(慢性胰腺炎、周围占位性病变致胆道狭窄) 先天性狭窄(先天性胆道闭锁、胆总管囊肿合并胆管狭窄) 肿瘤性狭窄(胆管上皮细胞肿瘤、胆管间皮细胞肿瘤),恶性狭窄,肝外胆管癌(近端胆管癌、胆管中下端癌) 壶腹癌(十二指肠乳头、乳头附近和壶腹内粘膜、胰腺大导管口及胆总管十二指肠壁间部粘膜上皮)、胰腺头部癌等,肝内胆汁淤积,定义：任何病因引起肝细胞和/或毛细胆管 胆汁分泌功能障碍,或肝内小胆管弥 漫性梗阻所致。 病因：肝细胞性胆汁淤积 肝内胆管梗阻性胆汁淤积,肝细胞性胆汁淤积,遗传性,获得性,-抗
3、胰蛋白酶缺乏,良性复发性肝内胆汁淤积,妊娠期胆汁淤积,Byler综合征,异常胆汁酸合成,病毒性肝炎、慢性肝炎、肝硬化,酒精性肝炎、药物,充血性心衰、霍奇金病、淋巴肉瘤,急性妊娠脂肪肝、术后胆汁淤积,1-抗胰蛋白酶缺乏症,1-抗胰蛋白酶缺乏症（1-antitrypsin deficiency，ATTD）是一种常染色体隐性遗传性疾病。1-抗胰蛋白酶是由位于染色体14q31-32.3上的基因编码的，分子量约52KD，含有394个氨基酸残基，能与靶蛋白酶结合形成一种1：1的紧密结构而抑制多种蛋白酶活性，包括中性粒细胞弹性蛋白酶（neutrophil elastase， NE）、组织蛋白酶G（cathe
4、psin G）和蛋白酶3（proteinase 3，PR3），从而抑制相应组织的降解。当1AT缺乏时对蛋白酶的抑制作用缺失，正常组织受到蛋白酶的降解而产生病变。ATTD的临床表现虽然以肺气肿等慢性阻塞性肺病为主要表现，但是肺部损害多在青年期后出现，而早期婴儿时期则出现胆汁淤积性黄疸、进行性肝功能损害（慢性肝炎、肝硬化、肝癌）等肝病症状。其中1AT缺乏所引起的婴儿时期胆汁淤积性黄疸是儿童肝病最常见的遗传原因。,肝内胆管梗阻,胆管细胞肝癌,转移性肝癌,原发性胆汁性肝硬化,肝内型胆汁性肝炎,肝内型胆道闭锁,华支睾吸虫病,囊性纤维化,胆管消失综合征,GVHD,发 病 机 制,肝细胞膜可分为窦膜(基膜)
5、 、侧膜和毛细胆管膜,二个邻近肝细胞的胆管膜组成毛细胆管(canalculus) ,胆管系统以此为起点,集合成小胆管(ductule) 、叶间胆管(intralobular bileduct) 和间隔胆管(septal bile duct) 。胆汁排泄依靠细胞支架的功能完整。细胞支架由微丝和微管组成,微丝由肌动蛋白组成,起自细胞侧膜的带状桥粒,围绕毛细胆管,以维持其张力,使胆汁排泄至小胆管。在肝细胞分泌的胆汁分为胆盐依赖性和胆盐非依赖性两种,二类各占一半,前者是主动耗能过程,后者是依赖电解质( K+、Na + 等) 的转运及HCO-3 的分泌。胆汁淤积可发生于胆汁排泄过程中任何部位。,肝外胆管
6、梗阻,肝细胞质膜上极性倒转 各种酶和载体从毛细胆管顶膜反向分布在肝窦底侧膜 毛细胆管底物进入肝细胞后泌入血 胆汁淤积,肝内胆管梗阻,胆管梗阻 毛细胆管扩张 肝细胞膜极性改变 毛细胆管通透性增加 酶和转运器转移至窦面和 侧面 胆汁反流入血液和淋巴液 进入肝细胞的底物入血,肝细胞性胆汁淤积,血液动力学改变： 胆汁最大分泌压20mmHg肝窦灌注压（3- 5mmHg），心衰或肝静脉血栓形成时，肝静脉压 胆汁流 窦膜改变： 1）浆膜胆固醇含量增加使膜流动性降低（雌二醇、 氯丙嗪、单羟胆汁酸等） 2）Na-K-ATP酶活性降低，膜转运器功能下降,肝细胞性胆汁淤积,细胞骨架改变： 1）抑制微管，降低胆盐依赖
7、的胆汁流（秋水仙碱） 2）干扰胆盐结合，降低胆汁酸分泌（吲哚美辛） 毛细胆管改变： 下调mrp2，降低阴离子分泌，包括胆盐、胆红素、 黄溴酞钠（雌激素、雌二醇、内毒素） 紧密连接的通透性增加 胆汁酸代谢异常,淤胆病理,基本病理:胆汁在肝细胞、毛细胆管和库普弗细胞内储积,肝细胞羽毛状变性,毛细胆管内胆栓形成,淤胆病理,急性淤胆 慢性淤胆,急性淤胆,淤胆不伴有其它明显病变 淤胆伴有点或灶性坏死炎性病灶 淤胆伴有假性腺体和脂肪变性 淤胆伴有巨细胞形成 淤胆伴有小大包干管增生和胆栓形成 淤胆伴有急性胆管炎 淤胆伴有胆管变性和坏死,慢性淤胆,纤维化形成,最终肝硬化 最重要病因:PBC,PSC,临 床 表
8、 现,临床表现,黄疸：结合胆红素血症；金黄色（肝内胆汁淤 积）、黄绿色（原发性胆汁性肝硬 化）、黄绿色（肝外胆管梗阻） 瘙痒：日轻夜重 黄疣：扁平型（眼内眦、掌纹、乳下或颈胸、 背）；结节型（腕、肘、膝、踝及臀伸侧） 肝肿大 粪尿颜色改变：陶土色便、尿色深 脂肪泻：脂肪和脂溶性维生素吸收障碍 肝性骨病:骨质疏松和骨软化,生 化 变 化,生化变化,血清结合胆红素：50总胆红素 血清酶类：AKP GGT 血清总胆汁酸： 血脂：磷脂、胆固醇合成增加，排出减少， HDL同时增加 肝内铜增高：胆汁和粪排出减少 尿和粪变化：尿胆红素增高，粪胆原减少,诊 断,Jaundice diagnosis(1),hi
9、story and examination urine, stools serum biochemistry bilirubin transaminases - AST, ALT albumin alkaline phosphatase,Jaundice diagnosis(2),haematology haemoglobin WCC platelets prothrombin time +/- parenteral vitamin K abdominal ultrasound and chest X-ray further investigations - determined by the
10、 basis of the jaundice, e.g. pre-hepatic, hepatic, extra-hepatic,The proportion of conjugated bilirubin to the total raised bilirubin,20-40% of total: more suggestive of hepatic than posthepatic jaundice 40-60% of total: occurs in either hepatic or posthepatic causes 50% of total: more suggestive of
11、 posthepatic than hepatic jaundice less than 20% :secondary to haemolysis or constitutional e.g. Gilberts disease, Crigler-Najjar syndrome,Cholestasis diagnosis,elevated serum bilirubin - in proportion to duration of cholestasis; returns to normal once cholestasis is relieved raised serum alkaline p
12、hosphatase - to more than 3X upper limit of normal; LFTs - aminotransferases mildly raised; raised gamma GT increased urinary bilirubin urinary urinobilinogen is excreted in proportion to amount of bile reaching the duodenum i.e. absence of urinobilinogen indicates complete biliary obstruction,Ident
13、ification of cause,dilated ducts on ultrasound - percutaneous transhepatic cholangiograpy undilated ducts on ultrasound - endoscopic retrograde cholangio-pancreatography needle biopsy of the liver,Primary sclerosing cholangitis in childhood,诊断步骤,病史症状体征、生化、免疫检验 B超 胆管扩大 胆管不扩大 结石？ 胰腺癌 难定 肝内胆 胆管疾病 ERCP/
14、PTC 汁淤积 结石 内镜超声 MRCP/CT/ERCP 肝活检 ERCP/PTC/内镜超声,原发性胆汁性肝硬化(PBC),自身免疫性肝病 原因不明 肝内小胆管渐进性破坏和炎症 肝内慢性淤胆 肝纤维化和肝硬化 中年女性好发 表现为倦怠乏力,皮肤搔痒 ALP ,GGT 特征性免疫学标志:AMA阳性,PBC组织学分期,第一期:胆管细胞炎症期 第二期:小胆管增生期 第三期:纤维化期 第四期:肝硬化期,PBC生化检查,ALP,5-核苷酸酶,GGT大于正常值5倍 SB早期正常,进展时升高 ALT,AST轻度升高 高胆固醇血症,PBC免疫球蛋白,IgM增高为主 AMA:最具诊断价值,AMA-M2型最具特异
15、性 其它自身抗体:ANA,SMA,SS-A,SS-B,ds-DNA,甲状腺抗体,PBC诊断标准,肝内淤胆的临床症状和体征 肝内淤胆的生化特征 AMA阳性 肝组织学活检显示肝内小胆管损伤和炎症 影像学检查胆道无阻塞,原发性硬性性胆管炎(PSC),原因不明的慢性胆汁瘀积性肝病 肝内和肝外胆管的炎症，纤维化和部分胆管丧失，致胆管节段性狭窄和扩张，胆管造影呈串珠状改变。最终可引起胆汁性肝硬化 常伴有炎症性肠病（IBD），其中87%为溃疡性结肠炎 约70%病人为男性,PSC组织学,第一期：胆管上皮细胞变性和以淋巴细胞浸润为主的炎症反应 第二期：纤维化和炎症浸润累及肝小叶周围，伴或不伴有界板破坏，胆管明显减少，汇管区周围肝细胞受到破坏可形成碎屑样坏死； 第三期：汇管区之间形成纤维间隔，胆管可消失或有严重变性，可有桥样坏死； 第四期：胆汁性肝硬化,PSC的临床表现,症状 发生率（%） 黄疸 51-72 搔痒 28-69 腹痛 24-72 体重减轻 29-79 乏力 65-66 发热/胆管炎 13-45 无症状 7-33,
