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1、抗血管生成药物 疗效评价标准的再考量,20世纪70年代，通常以影像检查或体检等肿瘤评估方法测得的客观缓解率为依据批准抗肿瘤药物上市1 1980年，WHO评估传统细胞毒性的化疗药物，是以肿瘤大小为标准2 随后，实体瘤疗效评估小组制定用肿瘤大小评估抗肿瘤药物疗效的指导原则(RECIST)3,1. Guidance for Industry Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer Drugs and Biologics. 2. Miller AB,et al.Cancer. 1981 Jan 1;47(1):207-14. 3. The
2、rasse P,et al.J Natl Cancer Inst. 2000 Feb 2;92(3):205-16.,传统疗效评估以肿瘤大小变化为标准,Twombly R.J Natl Cancer Inst. 2006;98(4):232-4.,Mark Ratain 芝加哥大学肿瘤学家,if tumor change is the only criterion used in phase II testing, then effective agents such as Herceptin (trastuzumab), Tarceva (erlotinib), and Avastin (b
3、evacizumab) would never have been approved because of their fairly low response rate of about 10% 如果肿瘤大小是唯一的标准，那么仅有10%反应率的靶向抗肿瘤药物根本无法获批准,主要内容,抗血管生成药物与抗细胞增殖药物不同的作用机制和疗效表现； 目前临床上应用的RECIST以外的评价标准； 生存期在抗肿瘤药物疗效评价标准的考量； 液体活检在临床疗效评价中的应用展望。,主要内容,抗血管生成药物与抗细胞增殖药物不同的作用机制和疗效表现； 目前临床上应用的RECIST以外的评价标准； 生存期在抗肿瘤药物疗
4、效评价标准的考量； 液体活检在临床疗效评价中的应用展望。,持续血管生成是肿瘤生长发展的前提， 浸润及转移的关键,Hanahan D, et al. Cell, 2011;144(5):646-7; Folkman. In: DeVita, Hellman, Rosenberg, eds. Cancer: Principles & Practice of Oncology,持续的VEGF高表达导致新生血管生成，贯穿肿瘤生长始终,抗血管生成治疗作用于肿瘤微环境， 与抗细胞增殖药物有不同的机制,Modified from Tabernero, J et al. Ann Oncol 2005；Jain
5、 RK. J Clin Oncol 2013; 31:2205-2218; Ciardiello F. and Tortora G. NEJM 2008;358:1160-74,增长因子,疗效表现： 作用于肿瘤微环境 vs 直接作用于肿瘤细胞,Faivre S, et al. Nature Review Drug Discovery 2007;6:734-745.,现有RECIST评价标准： 仅评价肿瘤直径，缺乏肿瘤密度的评价,http:/,影像学评估：RECIST Response Evaluation Criteria In Solid Tumors 肿瘤退缩表现：数目减少、大小变小,主要
6、内容,抗血管生成药物与抗细胞增殖药物不同的作用机制和疗效表现； 目前临床上应用的RECIST以外的评价标准； 生存期在抗肿瘤药物疗效评价标准的考量； 液体活检在临床疗效评价中的应用展望。,现有评价药物疗效的技术手段与方法,Chen B, et al. J Med Postgra 2011; 24(2):196-202.,临床特殊瘤种现有RECIST以外的评价标准,CHOI标准：来源及疗效评价方法,2004年，Choi发现在GIST中以FDG-PET为标准， 与肿瘤直径相比，肿瘤密度能更有效地评估伊马替尼的疗效,Choi H, Charnsangavej C, et al. Am J Roent
7、genol 2004;183:1619-1628.,伊马替尼评价标准： OS CHOI vs. RECIST,Benjamin RS, et al. J Clin Oncol 2007;25(13):1760-1764； C. D. Blanke, etc. JCO February 1, 2008 vol. 26 no. 4 620-625,达到SD（疾病稳定）与达到PR（部分缓解）的患者生存期基本相同， 获得SD与PR治疗反应的患者的临床获益是相似,MASS标准： 晚期肾癌中的抗血管生成疗效评价,MASS=Morphology, Attenuation, Size, Structure,中
8、心变实是指治疗前肿瘤中心坏死，治疗后肿瘤中心完全或接近完全密度升高(增强CT),Smith AD, et al. AJR 2010;194:1470-1478.,PFS：RECIST标准下，PR与SD患者无差异,mRECIST标准在肝癌中的应用,Lencioni R, Llovet JM. Seminars in Liver Disease 2010; 30(1):52-60.,AASLD=美国肝病研究协会；JNCI=国立癌症研究所杂志,肝癌mRECIST标准,患者不同评价标准疗效评价实例,免疫治疗肿瘤反应模式,Wolchok JD, et al. Clin Cancer Res. 2009
9、Dec 1;15(23):7412-20. Hoos A. Ann Oncol. 2012 Sep;23 Suppl 8:viii47-52.,免疫治疗药物Ipilimumab治疗晚期黑色素瘤的4种不同的与延长总生存相关的反应模式,Nivolumab,免疫相关疗效评价标准的更新,Wolchok JD, et al. Clin Cancer Res 2009;15(23):741220.,在Ipilimumab的CA184-008和CA184-022临床试验中，发现9.7%(22/227)被WHO标准评估为PD的患者，根据irRC标准可评估为ir-PR或ir-SD,在mRCC中，Nivoluma
10、b治疗后经RECIST定义为PD的患者，仍可从Nivolumab继续治疗中获益，肿瘤负荷减小,瑞格非尼治疗CRC出现空洞患者的预后,治疗后有空洞的患者,治疗后无空洞的患者,基线时(A)与第8周(B)CT结果比较:接受瑞戈非尼治疗的2例患者在 第8周出现空洞性肺转移(红色箭头代表伴有空洞发生/增加),2015 ESMO,CT形态学： 结直肠癌肝转移的评价标准探索,贝伐珠单抗联合化疗特异的影像学评估标准：,Chun YS, et al. JAMA 2009;302(21):2338-2344.,CT形态学分级,CT形态学疗效评价,初始队列（手术组） n=50，来自M. D. Anderson癌症中
11、心 结直肠癌肝转移(CLM) 均接受一线化疗+Bev后行肝切除 中位随访时间18个月(range 3-42个月),验证队列（不可切除组） n=82，来自M. D. Anderson癌症中心 无法切除的结直肠癌肝转移(CLM) 均接受化疗+Bev治疗 中位随访时间25个月(range 6-57个月),分别使用CT形态学标准和RECIST评估缓解，并分析其同病理缓解和患者生存的相关性,贝伐珠单抗 mCRC治疗不同疗效评价标准患者实例,Chun YS, et al. JAMA 2009;302(21):2338-2344.,很多肿瘤治疗后退缩呈现囊性病变而影像学病灶的消失却相对较少,RECIST评价
12、SD， CT形态学为部分有效的患者实例,RECIST评价SD， CT形态学为显著有效的患者实例,主要内容,抗血管生成药物与抗细胞增殖药物不同的作用机制和疗效表现； 目前临床上应用的RECIST以外的评价标准； 生存期在抗肿瘤药物疗效评价标准的考量； 液体活检在临床疗效评价中的应用展望。,肿瘤缩小，OS是否一定获益？,与疾病稳定相比， 肿瘤缩小并未带来更好的生存获益,纳入100例mRCC患者，给予靶向药物治疗(舒尼替尼、索拉非尼、阿西替尼、贝伐单抗和帕唑帕尼)，平均随访时间为22月,Seidel C,et al.Br J Cancer. 2013 Dec 10;109(12):2998-3004
13、.,时间（月）,OS%,OS: CR+PR vs SD : 36月 vs 31月，P=0.217,PFS获益， OS是否一定获益？,阿西替尼 vs.索拉非尼二线治疗（AXIS）,索拉非尼 400 mg BID,阿西替尼起始剂量5mg BID,7mg BID,可耐受增至10mg BID,试验设计,Rini, et al. Lancet. 2011:378;1931-39 Rini. Et al. Lancet Oncol 2013; 14:552-62,随机 1:1,主要入组标准： 转移性肾透明细胞癌 既往接受过Sun-,Bev-+IFN-a,Tem-或其他细胞因子疗法 ECOG 分级 1 距离
14、之前系统治疗2周,主要终点： PFS 次要终点： OS ORR DCR 安全性耐受性 病情恶化时间 肾特殊症状以及HROoL,无进展生存期（PFS）(IRC 评估),Rini BI, et al. Lancet 2011;378:1931-9,生存分析,Rini. Et al. Lancet Oncol 2013; 14:552-62,替西罗莫司 vs.索拉非尼二线治疗mRCC （INTORSECT）,试验设计,Motzer RJ, et al. Journal of clinical oncology 2014;32(8),760-767,主要入组标准: 组织学证实的转移性肾癌被证实疾病进展
15、（RECIST标准评价或临床进展） 至少经过舒尼替尼治疗一周期， 随机时至少一个可测量病灶 既往未接受除外舒尼替尼的系统治疗,随机,索拉非尼 400mg PO QD BID (n=253),替西罗莫司 25 mg IV QW (n=259),主要研究终点: PFS 次要研究终点: ORR OS,舒尼替尼 50mg QD 4/2方案,n=512,PD,PD,患者分层： -肾切除手术情况 -舒尼替尼治疗时间 -MSKCC分级 -RCC组织学分型,IRC, Independent Review Committee.,无进展生存期 (PFS) (IRC 评估),Motzer RJ, et al. Jo
16、urnal of clinical oncology 2014;32(8),760-767,总生存期 (OS),OS,0,10,20,30,40,50,替西罗莫司,索拉非尼,时间（月）,P=0.014 (two sided log-rank),Stratified HR: 1.31,(95% CI: 1.05, 1.63),12.3,16.6,10.1, 14.8,13.6, 18.7,1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0.0,中位OS,月,95% CI,索拉非尼总体生存期更长，有4.3个月的优势,Motzer RJ, et al. Journal of clinical oncology 2014;32(8),760-767,与OS相比，PFS易产生评价偏倚,1. Available from: http:/www.fda.gov/cder/guidance/index.htm 2. Hotte SJ,et al.Curr Oncol. 2011 Oct;18 Suppl 2:S11-9.,
