《华山继续教育》由会员分享，可在线阅读，更多相关《华山继续教育（59页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、肝功能衰竭的治疗 -难点与策略,上海交通大学医学院附属瑞金医院 感染科 王晖,肝功能衰竭,肝功能衰竭,肝细胞大量坏死,一组临床综合征,黄疸,凝血障碍,腹水,肝性脑病,其他并发症,有效肝细胞数量减少,肝功能衰竭的现代处理,二种情况: 既往无肝病病史，由于肝细胞大量坏死最终导致肝功能衰竭（ALF，SALF） 慢性肝病基础上受到各种诱因导致肝功能衰竭，最终引发多器官衰竭,关键,肝衰竭的早期诊治,预防、识别和早处理并发症,避免多器官衰竭,提高生存率,肝功能衰竭,肝硬化基础上肝衰竭（CLF）,慢性肝病基础上肝衰竭（AOCLF),肝衰竭处理面临的现状,诊断标准与国际上有差距诊断缺乏统一标准国内大多单位诊断
2、命名仍以“重型肝炎”为主引起肝衰竭的病因、疾病分型各国不一有些治疗措施缺乏足够的循证医学证据除了凝血酶原时间(活动度)缺乏特异的重症化预警指标难以把握肝移植的时机,我国肝功能衰竭病因学特点,乙型肝炎最多见、慢性肝病基础上合并肝炎病毒感染、多种病毒叠加感染（HBV+HAV、HBV+HEV、HBV+CMV） 药物因素应引起高度重视：抗痨药、解热镇痛药、中药（治疗皮肤病药、骨关节药、增生疾病药、减肥药、抗风湿药等） 感染：严重细菌和真菌感染导致败血症和脓毒血症肿瘤化疗或接受免疫抑制药物后乙肝病毒再激活 随着认知和诊断技术的提高，自身免疫性肝炎检出率逐渐提高 年轻人：肝豆状核变性等代谢性疾病 各种手术
3、后并发症,淋巴瘤接受化疗尤其是美罗华,胆道感染,腹腔感染!,病情加重！,任何引起肝功能异常的因素都可 成为肝衰竭的病因！,2006-2008年瑞金医院收治的252例肝功能衰竭患者分析,乙肝病毒（包括重叠感染）是肝功能衰竭的主要病因（88.9%）,33%,年龄分布,平均46岁,86%,药物引起的肝衰竭不应忽视！,86%,慢加急性肝衰竭（ACLF）的定义,APASL首次公布ACLF的共识和建议 定义： 先前有或未被诊断出的慢性肝病 急性肝损伤表现为黄疸、凝血异常（INR1.5） 4周内并发腹水和/或肝性脑病 临床上，HBV导致的ACLF多见 CHB的急性加重 HBeAg+：40-50%，免疫清除期
4、 HBeAg-：15-30%，再激活期 部分患者伴随HBeAg血清转换,导致慢性乙肝慢加急性肝衰竭的因素,病毒因素 基因型B和C 前C区和核心启动子突变 宿主因素 ALT升高 男性 急性消化道出血,感染 重叠急性甲肝、急性戊肝 全身感染 外来因素 酒精性肝病 使用激素或激素撤退 细胞毒性治疗（利妥昔明） 肝毒性药物 中草药,引起药物性肝损伤的可疑药物分类 （n=135例，RUCAM6分）,慢性乙肝慢加急性肝衰竭的各种临床结局,慢性乙肝,免疫介导的 炎症反应,慢加急性肝衰竭 （ACLF）,循环失调,脑水肿,肾衰竭,死亡,肝移植,存活,核苷类抗病毒治疗,存活,?,诱导因素,宿主因素,病毒因素,感染
5、,外来因素,肝衰竭的处理,引起肝衰竭的病因多种，一旦发生，后续反应众多，互为因果，形成恶性循坏，尤其出现并发症者救治难度高，因此，对肝衰竭的治疗应强调阵地前移，预防肝衰竭的发生以及并发症的发生。由于肝衰竭是一组临床综合征，应强调综合治疗为基础的多元化处理。,肝衰竭治疗,在肝功能衰竭处理中需要注意的若干问题,药物性肝衰竭来势非常凶猛，可以在短时间内发生暴发性肝衰竭，出现肝性脑病、肝肾综合征等并发症。 即使做肝移植,预后也不非常乐观,往往伴有肾衰竭 有无特效解毒药？N-乙酰半胱氨酸（NAC,阿斯欣泰）NAC:国外作为一线治疗推荐 血液净化治疗是否有效？ 哪些病人可考虑激素治疗？何时用？,一、有关病
6、因治疗的问题,2011年AASLD急性肝衰竭指南,尽管过去进行了数十年的研究，除了NAC外，还没有发现哪一种单独疗法能够改善所有ALF患者的预后。 NAC治疗对乙酰氨基酚(APAP)引起的肝衰竭有效并安全，建议疑似或可能是对APAP过量的每个ALF患者都应该给予NAC治疗。 NAC治疗非APAP引起的ALF能改善预后。 NAC可提高药物或乙型肝炎引起的急性肝衰竭昏迷早期（I和级）患者的自然生存率。 NAC对药物性肝损伤引起的急性肝衰竭有益。（级） 确诊或疑似毒蕈中毒的ALF患者，考虑应用青霉素G和NAC 。（级）,乙肝病毒相关的肝衰竭,特殊人群、受人关注、热点和难点问题抗病毒治疗仍存在不同观点
7、甚至争论：抗病毒治疗是否能提高其生存率？即使病毒检测不出，但仍死于各种并发症急性/亚急性肝衰竭的治疗数据非常有限现有资料大多涉及慢乙肝后肝硬化失代偿/慢加急性肝衰竭对这一人群抗病毒治疗的管理大多套用“慢乙肝”,治疗人群,治疗时机,治疗方案,治疗疗程,？,治疗人群,治疗时机,治疗方案,治疗疗程,应在常规综合治疗的基础上尽早使用抗病毒治疗，如病情发展迅速或继续加重，应及时行人工肝治疗，仍不能控制，应及时作肝移植。 指征：检出病毒，立即治疗；药物：核苷（酸）类，有效安全；目标：挽救治疗，防止恶化；疗程：长期治疗，甚至终生；策略：强效、联合，预防耐药；结局：减少移植，延长生命；,HBV相关肝衰竭抗病毒
8、治疗的共识和原则,HBV相关肝衰竭治疗适应征的病毒载量要求,中国指南：HBeAg（+）： HBV DNA105拷贝/mlHBeAg（-）： HBV DNA104拷贝/ml 中国肝衰竭治疗指南：HBV DNA（+） Keefe：HBV DNA可测出（300拷贝/ml） AASLD急性肝衰竭指南：HBsAg（+） EASL指南2009：代偿性肝硬化或失代偿性肝硬化伴可测DNA注意：目前国内检测HBV DNA多采用PCR方法，最低检测限度是1000cps/ml, 部分病人HBV DNA水平比较低，尤其是E抗原阴性的患者有时PCR HBV DNA（-），应采用更敏感方法。只要检测出病毒就应尽早采取抗病
9、毒治疗,关于急性/亚急性HBV肝衰竭的抗病毒治疗,对于此类病人是否需要抗病毒治疗存在不同意见。有人认为此类病人存在对HBV免疫亢进，可自然清除病毒，加用抗病毒治疗并不增强疗效。但多数人认为HBV是发病的始动因素，过度免疫反应可引起强烈的免疫损伤。早期应用可抑制病毒复制，减轻免疫反应和损伤，改善肝细胞凋亡和坏死。 抗病毒药物的选择:LAM, ETV，LDT, 疗程:直至HBsAg清除，行肝移植患者则不定,Lok ASF, McMahon BJ. Chronic hepatitis B. Hepatology, 2007, 45(2): 507-539.,早期应用抗病毒治疗的综合治疗可明显减少肝性
10、脑病、肝移植及降低病死率,Tillmann等,其他核苷类药物治疗HBV相关肝功能衰竭的临床研究正在进行中。 临床实践中发现，除了LAM以外，ETV和LDT同样有效，为了争取时间，选 择药物时应考虑药物的作用强度和起效时间！,早期应用抗病毒治疗的综合治疗可明显降低 病死率、延长生存期,其他核苷类药物治疗HBV相关肝功能衰竭的临床研究正在进行中。 临床实践中发现，除了LAM以外，ETV和LDT同样有效，为了争取时间，选 择药物时应考虑药物的作用强度和起效时间！,乙型肝炎肝硬化失代偿患者抗病毒治疗长期疗效及 预后危险因素研究,国家科技部“十一五”重大专项资助项目,研究设计及基线资料,抗病毒治疗能显著
11、改善肝硬化失代偿患者的预后,抗病毒治疗能显著改善乙型肝炎肝硬化失代偿患者的预后。口服拉米夫定抗病毒治疗的患者，在定期随访及时发现耐药加用阿德福韦酯进行挽救治疗，不影响其长期疗效。恩替卡韦抗病毒治疗耐药发生率低，对患者短期生存率的改善与拉米夫定无显著性差异，长期疗效优于拉米夫定治疗组。,早期抗病毒治疗(MELD18 分）、并发症较多患者，抗病毒治疗与空白对照组生存曲线无显著性差异。此研究结果提示对于MELD 评分18 分的患者，提高其生存率，临床关键任务是各种并发症的处理。在此基础上继续抗病毒治疗，可改善患者的生活质量及长期生存率。,预后影响因素分析,CTP 评分、MELD 评分、肝肾综合征、自
12、发性腹膜炎是乙型肝炎肝硬化失代偿患者最严重的死亡危险因素，抗病毒治疗是乙型肝炎肝硬化失代偿患者最主要的保护因素。患者的年龄、性别、ALT、AST、血小板计数、尿素氮、肌酐、AFP、e 抗原状态、HBV DNA 载量对乙型肝炎肝硬化失代偿患者死亡的影响并不显著。,CHB相关ACLF的预后预测因素,以下因素与不良结果相关： 先前存在的肝硬化 凝血酶原时间（PT）延长 胆红素水平升高 低白蛋白血症 低血小板计数 肝性脑病或腹水 ALT不是ACLF死亡的预测因素,W-K Seto et al. Journal of Gastroenterology and Hepatology 27 (2012) 6
13、62669,CHB相关ACLF的 各种预后预测模型,W-K Seto et al. J of Gastroenterology and Hepatology 27 (2012) 662669,CHB相关ACLF的治疗,抗生素治疗多重感染 肝性脑病的治疗 特利加压素和白蛋白治疗肝肾综合征 粒细胞集落刺激因子延长生存时间？ 生物人工肝支持系统 糖皮质激素 核苷类似物抗病毒治疗 肝移植,W-K Seto et al. Journal of Gastroenterology and Hepatology 27 (2012) 662669,CHB相关ACLF的抗病毒治疗,APASL共识推荐： 因乙型肝炎
14、导致ACLF的患者需要一开始就使用抗病毒治疗。,Sarin SK, et al. Hepatol Int. 2009;3(1):269-82,核苷（酸）类似物治疗CHB相关ACLF的疗效研究,W-K Seto et al. J Gastroenterol and Hepatol 27 (2012) 662669,拉米夫定治疗自发性慢乙肝急性加重,Tsubota A, et al. J.Gastroenterol. Hepatol. 2005; 20: 42632.,基线肝硬化、胆红素水平、血小板计数和凝血酶原时间与进展为肝衰竭相关,Tsubota A, et al. J.Gastroenter
15、ol. Hepatol. 2005; 20: 42632.,拉米夫定治疗CHB慢加急的短期预后,Tsubota A, et al. J.Gastroenterol. Hepatol. 2005; 20: 42632.,治疗时间3个月,拉米夫定治疗CHB慢加急的长期预后,研究结论,该研究提示，由于肝衰竭的快速进展，与传统的支持治疗相比，拉米夫定治疗慢加急肝衰竭患者虽然没有显著提高短期生存率，但是生存患者获得长期获益，如HBV DNA水平显著降低、生化学指标以及凝血功能恢复正常。,Tsubota A, et al. J.Gastroenterol. Hepatol. 2005; 20: 42632
16、.,拉米夫定治疗CHB相关慢加急性肝衰竭预后的影响因素,研究方法：260例CHB相关的ACLF患者，分为LAM治疗组（n=130）和无抗病毒治疗对照组（n=130），观察治疗3个月的死亡率。 基线,Sun LJ, et al. J. Gastroenterol. Hepatol. 2010; 25: 58390,MELD评分与抗病毒治疗的疗效相关,MELD 评分在20-30分患者LAM抗病毒治疗死亡率显著低于对照组(50.7% vs 75.7%, p=0.002)，而MELD评分30分的患者两组死亡率无差异。,Sun LJ, et al. J. Gastroenterol. Hepatol. 2010; 25: 58390,根据MELD评分分层分析 LAM组与对照组累计生存率比较,
