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1、,从药(化)学的角度理解化学生物学,药学导论课程之五,李中军 , 82805939,2014-10-9,主要内容,专业思想与专业自信 如何理解药学化学生物学？ 药学院化学生物学专业简介,专业思想与专业自信,尽早解决专业思想问题; 放弃“等、靠、要”思想，走出“迷茫”，积极主动寻找专业方向； 不要“现实”面前自暴自弃，培养主动学习、自我学习的能力；明确责任和目标，做好个人规划，宜早不宜迟；早接触课题、早进实验室，在科研中寻找“感觉”；未来二十年是中国创新药物、制药工业大发展的时期；急需大批创新药物研究的高端人才；一流的学生、一流的药学院；树立专业自信，高标准、严要求，承担重任；,什么是化学生物学
2、？,用化学的方法去解决生命科学中的问题,研究解决生命现象中的化学问题,一个新的前沿性交叉学科,与生物化学、分子生物学的区别？,如何理解药学化学生物学？,生物学家致力于阐明自然(生命)的过程, 而化学家则习惯于如何去调控这一过程。,生物学家注意认识世界, 而化学家则想改造世界。, Doyle and Corey,化学与生物学,“化学生物学是对分子生物学的有力补充，分子生物学采用定点突变的 方法来改变生物分子如蛋白质和核酸的功能；而化学生物学是采用化学 手段，如运用小分子或人工设计合成的分子作为配体来直接改变生物 分子的功能。”Schreibe,化学生物学是化学领域的一个新兴二级学科，源于化学的
3、长期发展、成熟及生物学与医学科学研究的积累和需求。 化学生物学是一门通过分子途径和化学手段研究生命过程 的学科。 作为化学和生物医学交叉的前沿研究领域，化学生物学一 方面以化学小分子为探针，探索生物体内的分子事件及相互作 用网络，在分子水平上研究复杂生命现象；另一方面通过化学 的方法和技术拓展生物学的研究范围，同时也通过化学在生物 医学中的应用进一步促进化学学科的发展。化学生物学学科前沿与展望，蒋华良等，科学出版社，2013.,化学生物学研究的内容,化学探针的获得 化合物的合成、分离、分析,化学探针的生物化学功能 化学物质与生物大分子的 相互作用及分子识别 (微观机制),化学探针的生物学功能
4、化学物质对大分子功能的调控。 (细胞、组织、机体，宏观作用),化学物质在生物、医学、药学领域中的应用(新规律、新手段，新药物、新靶标、新的药物作用机制),“composition, structure, properties and interactions of chemicals within living organisms”,药学化学生物学的研究宗旨是充分利用我们在医学和药学方面的优势，用化学的理论和方法研究生命现象、生命过程的化学基础以及干预和调整疾病发生发展的途径和机理，为新药研究奠定基础。它包括： 1 生物系统的结构化学：研究分子以上细胞以下中间层次的结构，探索从分子到生物组织的
5、结构与功能的关系。 2 生命系统化学：研究生物系统的组成、反应和反应间的关系。 3 生命过程化学：主要研究病理、药理和毒理过程的化学基础。 4 以病理过程为基础的预防和治疗用药的研究与开发： 把药物化学、药理学和化学生物学结合，创造新的医药研究系统。,药学化学生物学的研究内容,化学生物学的起源与发展,Nat Chem. Biol., ACS Chem. Boil. Chem. Bio., Curr. Opin.Chem. Biol. Mol. BioSt, ChemBioChem,国际上从九十年代兴起哈佛大学 Schreiber; Scripps研究所, Nicolaou,1996年 哈佛大学
6、最先将化学系改名为：Department of Chemistry and Chemical Biology； NIH：生物医学研究路线图计划(NIH Roadmap Initiatives) 耶鲁大学：基因组和蛋白组研究中心 英国伦敦皇家学院：化学生物学研究中心 美国国家科学基金(NSF): 基础研究，人才培养，队伍建设 美国大学：化生物学课程；师资队伍，30-50%的化学生物学专业人员,刊物,高端论坛,Nature Chemical Biology Symposium EMBL Chemical Bioloy Meeting,国内北大药学院的王夔院士和张礼和院士为主要倡导发起者。,2000
7、年，北京大学化学生物学系率先在国内成立（药学院、化学与分子工程学院）；清华、复旦、南大、厦大、武大、川大、北师大、中山大学等多所重点大学，中科院上海生科院、化学所、上海有机所等多个单位成立相应的学科、研究中心；成立教育部、科学院、省级及国家级的重点实验室。2011年，南开大学，药物化学生物学国家重点实验室 成立项目资助：科技部“攀登计划”、“国家重点基础研究发展计划，973”基金委：化学与生命科学交叉课题(重大研究计划，重大、重点、 面上等)，化学部2014年独立代码申请,学术会议：全国化学生物学学术研讨会，化学/药学会议设分会场,例一：化学小分子探针-青蒿素及其衍生物,黄花蒿/ 解热镇痛，2
8、千多年用药史,青蒿素：源自中草药园的发现Cell, 2011,1967年，“523”项目,屠呦呦 研究员 2011年度，美国拉各斯奖-临床医学奖北京医学院药学系1951级学生,新骨架、新机理的抗疟药物,化学小分子探针-青蒿素及其衍生物,双氢青蒿素( dihydroartemisinin) 青蒿琥酯( artesunate) 蒿甲醚( artemether ) 蒿乙醚( arteether ),化学小分子探针-青蒿素及其衍生物,抗疟作用机理： 与铁介导的过氧桥裂解产生自由基有关； 抑制疟原虫的PfAT P6 酶,“青蒿素的发现是对抗疟疾取得重要成就之一”纽约时报,“研究疟原虫感染机制的较好探针”
9、,例二：化学小分子探针-Aspirin 及非甾体抗炎药,全球每年共生产近5万吨的乙酰水杨酸 以500毫克每片计，大约是1000多亿片的阿司匹林,“神药”、“魔幻般的药物”， 三大经典药物之一,White Willow,解热、镇痛、抗炎、抗风湿药 抗血栓，抑制血小板释放、聚集 预防心肌梗塞、暂时性脑缺血或中风发生 抗肿瘤：预防消化道肿瘤,Chart of the salicylates: plant precursors, chemical interrelations, and pioneers. From: Aspirin, by HOJ Collier. Copyright 1963 by
10、 Scientific American, Inc. All rights reserved.,水杨苷,水杨醛,水杨酸甲酯,水杨酸,水杨酸钠,乙酰水杨酸,绣线菊,冬青油,亚瑟艾兴格林 （Arthur Eichengrn 1867 -1949）,费里克斯霍夫曼(1868 1946),海因里希德莱塞,1853年法国化学家Charles Frederic Gerhardt,止痛、镇咳,海洛因 (Heroin-德文heroisch),Felix Hoffman,Indices of biosynthesis and the capacity to form prostacyclin (PGI2) an
11、d thromboxane (TxA2). The primary bioactive products, TxA2 and PGI2, rapidly degrade into the inactive hydrolysis products, TxB2 and 6-keto-PGF1. Measurements of these latter products are poor indices of the biosynthesis of prostaglandins because they are confounded by ex vivo formation of the paren
12、t compounds in blood and other biological samples. They are, however, useful markers of the capacity of a tissue to generate the parent compound, for example, measurements of serum TxB2 as an index of cyclooxygenase activity in platelets. These products are enzymatically metabolized further in a tis
13、sue-specific manner to products that are excreted in urine. Measurements of these chemically stable products reflect in vivo formation of the parent compounds.,前列腺素生物合成和代谢途径,前列腺素( prostag land ins) 人体中分布最广、效应最大的生物活性物质之一, 控制血管收缩、调节血压、传递痛觉、调节炎症等。 使体温升高(发烧)及促进炎症(产生疼痛)。,凝血噁烷( thromboxane),前列腺素,环加氧酶( cyc
14、 looxygenase, COX ),花生四烯酸,Aspirin inhibits platelet cyclooxygenase (COX)-1. Aspirin irreversibly acetylates Ser529 in the human COX-1, converting to salicylic acid, a weak reversible COX inhibitor. Covalent modification of platelet COX-1 disruptsbiotransformation of arachidonic acid to prostaglandin
15、 G2 (PGG2), and subsequently to TxA2, for the lifetime of that platelet.,花生四烯酸,Aspirin 作用机制示意图,John Vane, 1982年诺贝尔生理学和医学奖,Nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID) interaction to undermine the antiplatelet effect of aspirin. Cyclooxygenase (COX) enzymes exist as dimers and the substrate arachidoni
16、c acid gains access to the catalytic site of 1 monomer via a hydrophobic channel, whereas the second monomer stabilizes the protein to facilitate the interaction. Acetylation of its target serine residue obstructs access of arachidonic acid (AA) to the catalytic site, blocking thromboxane A2 (TxA2)
17、formation irreversibly in the case of platelet COX-1. Nonspecific traditional NSAIDs, such as ibuprofen, block COX-1 reversibly as competitive active site inhibitors and, if in previous occupancy of the active site, block access of aspirin to its target serine. Functionally, this would replace sustained maximal suppression of platelet TxA2 throughout a typical dosing interval with transient maximal inhibition sufficient for platelet inhibition for a fraction of the dosing interval. Reproduced with permission from Catella-Lawson et al.67,
