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1、BNP在心力衰竭诊断及治疗中的应用,主要内容,1，BNP的基础2， BNP在心力衰竭诊断中的地位3， BNP在心力衰竭治疗中的应用,主要内容,1，BNP的基础2， BNP在心力衰竭诊断中的地位3， BNP在心力衰竭治疗中的应用,19401960s 心肾学说心衰为心脏的后向性衰竭或前向性衰竭。表现为水钠潴留，心肌收缩无力（洋地黄,利尿剂）,19701985 血流动力学学说心脏的前负荷与后负荷学说，表现为动静脉血管过度收缩（血管扩张剂,正性肌力药）,1980s中期1990s中期 神经体液学说、心室重塑学说心衰是心肌、心脏本身的病 变，表现为心肌细胞丧失、心肌细胞不良性肥厚和间质纤维化。神经内分泌系
2、统的过度激活是心室重塑的最重要的原因。（ACEI、ARB、-阻滞剂）,心力衰竭的认识过程,脑利钠肽（BNP）的发现,1956年 Kisch从心房内膜上发现分泌腺细胞 1956年 Henry 等通过狗心房置入球囊导管，发现有利尿效应，随后描述心脏神经激素肽； 1976年 De Bold 等将同种动物的动脉组织匀浆注入大鼠体内， 观察到大鼠的尿量增加； 1983年 Flynn等纯化提取兔子心钠肽的氨基酸序列 1984年 Kangawa等确定了人心钠肽(Artial natriuretic peptide, ANP) 的氨基酸序列； 1988年 Sudoh等确定了脑钠肽(Brain Natriure
3、tic Peptide, BNP)的结构 1989年 成功克隆脑钠肽基因,Heart Failure Biomarker,BNP (脑钠肽 Brain Natriuretic Peptide) NT-proBNP (氨基末端 BNP原)proBNP （ BNP前体）心肌细胞合成的BNP是由132 个氨基酸组成的前体蛋白经过两次裂变而来;第一次分裂为108个氨基酸的proBNP;第二次分裂为由76个氨基酸组成的无活性的NT-proBNP和32个氨基酸组成的有活性的BNP.,脑利钠肽(BNP)的分子结构,BNP是一种内源性的活性因子，是各种病理因素导致心功能受损时，机体产生的一种代偿性保护因子。,
4、Heart Failure Biomarker,BNP与NT-proBNPBNP生成在转录水平受心室容量负荷及室壁张力调节, 释放也随室壁张力增加而增多.BNP半衰期为20分钟, NT-proBNP半衰期120分钟.,主要内容,1，BNP的基础2， BNP在心力衰竭诊断中的地位3， BNP在心力衰竭治疗中的应用,BNP 浓度(pg/ml),186 22,791 165,2013 266,轻度 (n=27),中度(n=34),重度 (n=36),0,500,1000,1500,2000,2500,Maisel A et al. J Am Coll Cardiol. 2001;37(2):379-
5、385.,BNP水平与CHF严重程度,BNP水平和在院死亡率 n=77,467,BNP水平和在院死亡率 n=77,467,2008 ESC 心力衰竭诊断和治疗指南更新,心力衰竭的诊断 对于心力衰竭的诊断，指南着重强调了BNP/NT-proBNP的作用，不仅仅用于排除心力衰竭，也可用于确诊。超声心动图对于心力衰竭的诊断是必要的检查，但不能单纯依赖左室射血分数（LVEF），后者对判断患者预后的价值更大。,ESC2008,对未经治疗但有症状支持的心衰患者使用脑钠肽进行心衰诊断的流程图,临床检查、ECG、胸片和 超声心动图,脑钠肽,BNP100pg/ml NT-proBNP400pg/ml NT-pr
6、oBNP 2000pg/ml,不可能 慢性心衰,诊断 不确定,可能 慢性心衰,BNP在心力衰竭诊断中的地位,心衰诊断BNP100pg/ml 可诊断83.4%的心衰患者BNP50pg/ml 可排除96%的非心衰患者 判断心衰预后 指导心衰的治疗,主要内容,1，BNP的基础2， BNP在心力衰竭诊断中的地位3， BNP在心力衰竭治疗中的应用,重组人脑利钠肽开发上市,美国市场2001年9月 美国Scios开发上市 “Natrecor”2003年2月 强生集团收购Scios $2.4 bil. 欧洲市场2003年11月 葛兰素史克总代理欧洲销售 “Noratak”,2005年月，国家一类新药_新活素T
7、M（基因重组人脑利钠肽，西藏药业生产）获得SFDA批准上市，入选“国家十大医药科技新闻”。,新活素TM（重组人脑利钠肽, rhBNP）,新活素TM是以基因重组技术制成的人脑利钠肽冻干粉针剂，具有32个氨基酸，分子量：3464 Da。 与内源性脑利钠肽具有相同的氨基酸排序、空间结构和生物活性，因此具有相同的作用机制。,脑钠肽作用机制和代谢失活,GC = 鸟苷酸环化酶; cGMP = 环一磷酸鸟苷； GTP 三磷酸鸟苷； PKG-1 = cGMP依赖蛋白激酶; RA = 特异性A型利钠肽受体；RC C型利钠肽受体 资料来源： Burnett JC Jr. J Hypertens. 1999;17(
8、suppl 1):S37S43.,RAP = 右房压力； PCWP: 肺毛细血管楔压； SVR：体循环阻力； SVI：心博指数； CI：心脏指数 资料来源：Abraham WT et al. J Cardiac Fail. 1998;4:3744.,迅速纠正血流动力学紊乱,随机双盲对照试验研究,16例患者随机分组，连续静脉滴注4小时,资料来源： Michaels AD et al. J Card Fail. 2002;8(4 suppl 1):059.,(n=10),选择性的扩张血管,尿钠 (mEq/hr),尿量(mL/hr),尿钾 (mEq/hr),肌酐清除率 (mL/min),0,25,5
9、0,75,100,125,0,25,50,75,100,0,1,2,3,4,对照,脑利钠肽,P0.05,P0.01,A,B,C,D,资料来源：Marcus LS et al. Circulation. 1996;94:3184-3189.,0,1,2,3,4,利钠排尿，对K+及Cr无影响,对照,脑利钠肽,对照,脑利钠肽,对照,脑利钠肽,BNP利尿排钠作用部位,(资料来源：Burger, MD. Congestive Heart Failure 2005;11(1):30-38),多环节抑制神经内分泌系统过度激活,资料来源：Burger AJ, MD Congestive Heart Failu
10、re . 2005; 11 (1): 30-38,脑钠肽：天然抗心脏重塑剂,资料来源：Tamura et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2000;97:42394244.,正常小鼠,BNP基因缺失小鼠,正常小鼠,A受体基因缺失小鼠,资料来源：Oliver et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 1997;94:1473014735.,临床应用 1.急性充血性心力衰竭 2.慢性充血性心力衰竭 3.急性冠脉综合征（ACS） 4.肺动脉高压 5.国外应用情况及最新研究,多中心（32健康研究中心）大样本(n=2130),多巴酚丁胺、米力农和脑利钠
11、肽对急性失 代偿性心衰死亡率和住院时间的影响,PROACTION试验血压,140 mmHg,101140 mmHg,rhBNP对高血压患者的降压明显，而对正常血压患者的血压影响小,101 mmHg,Yancy CW, MD J. Am. Coll. Cardiol 2003;4(Suppl A):336A,脑利钠肽用药方案：每周1-2次静脉滴注4-6小时，连续治疗3个月，随访1个月，共计4个月,(Heart Failure Reviews, 9, 209216, 2004),FUSION-I 严重心力衰竭患者长期静脉治疗的安全性和耐受性评价,FUSION II 试验,2007年3月25日第56
12、届ACC年会(Eur J Heart Fail. 2007 Jun-Jul;9(6-7):740-5),该研究的受试对象为在门诊接受治疗的严重慢性心衰患者。这一大样本(n=920)的试验未能证实nesiritide对严重慢性失代偿心衰患者具有更优越的疗效。但试验具有一定的局限性，因整个临床诊疗、监察过程非常严格细致，患者不良反应的发生率都较常规医疗背景偏低。所以在慢性心衰患者的治疗还有待进一步试验。,脑利钠肽治疗急性ST段抬高性心肌梗死,脑利钠肽在急性心肌梗死后24小时内连续静脉滴注72小时，随访4周后，与给给药前比较，两项指标均有统计学显著性；显著改善心脏功能，延缓心脏重塑。,BELIEVE
13、试验,肺动脉高压 -心脏指数和肺血管血流动力学变化,心脏指数 (CI) 增加 35% (P=0.009)、肺血管阻力指数(PVRI)降低35% (P=0.01),Precapillary PH,Postcapillary PH,美国脑利钠肽用药现状ADHERE报告,住院患者静脉用药,硝酸甘油(%) 751(9.1) 840(8.7) 脑利钠肽(%) 418(5.1) 2054(21.4) 多巴酚丁胺(%) 626(7.6) 350(3.6) 多巴胺(%) 545(6.6) 404(4.2) 米力农(%) 340(4.1) 151(1.6) 利尿药(%) 7237(88.0) 8393(87.3
14、),资料来源：Temporal trends in clinical characteristics, treatments,and outcomes for heart failure hospitalizations,2002 to 2004: findings from Acute Decompensated Heart Failure National Registry( ADHERE),脑利钠肽是除利尿药外，最常用的静脉抗心衰药物,2002年第一季度 2004年第四季度（n=8220） (n=9610),国外脑利钠肽的指南收载,美国 2004年2月 美国临床治疗指导协会(ICSI)急性心衰伴肺水肿诊断治疗指南 2004年5月 美国医师继续教育协会(CME-TODAY)心肺病专业协会推荐急性心衰一线治疗 2004年5月 美国联邦健康服务基金会(UHS)急性心衰一线治疗药 2005年10月 美国ACC/AHA收入慢性心衰指南 2009年3月 美国ACC/AHA收入慢性心衰诊断治疗指南欧洲 2005年2月 欧洲心脏病学会急性心衰诊断治疗指南 2005年5月 欧洲心脏病学会慢性心衰诊断治疗指南 2008年8月 欧洲ESC急、慢性心衰诊断治疗指南,
