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1、1,抑制物的发生与处理,目录,什么是抑制物？ 抑制物发生的危险因素 百因止，抑制物发生风险低 如何降低抑制物的发生风险、如何处理抑制物,5,血友病中“抑制物”是指中和抑制凝血因子的IgG抗体。 发生抑制物的患者，应用凝血因子/治疗无效 抑制物是血友病患者应用凝血因子治疗后，发生免疫反应所引起的较严重的医学问题，最血友病最严重的并发症,1. What are inhibitors? World Federation of Hemophilia, 2009,什么是抑制物？,重型血友病A抑制物发生率,大约有20%-30%的重型血友病A患者会产生抑制物 5%-10%的中型或轻型血友病A患者会产生抑制物
2、,2013 WFH 血友病管理指南,7,抑制物按照Bethesda 单位 (BU)进行测量 ，产生抑制物的患者按照其敏感程度分为高滴度和低滴度低滴度: 5 BU (无免疫应答) 高滴度: 5 BU (有免疫应答) 抑制物又可分为一过性的(自然消失)和持续存在的,EMEA. Report on expert meeting on FVIII products and inhibitor development, February 28March 2, 2006. EMEA/CHMP/BPWP/123835/2006, http:/www.emea.europa.eu/pdfs/human/bpw
3、g/ 12383506en.pdf, accessed April 27, 2009,抑制物类型,2013 WFH 血友病管理指南,什么是抑制物？ 抑制物发生的危险因素 百因止，抑制物发生风险低 如何降低抑制物的发生风险、如何处理抑制物,疾病严重程度与类型,抑制物家族史,种族,机体排斥异体蛋白,抑制物发生危险因素,遗传基因,基因因素： 基因因素在抑制物形成中起着决定性的作用 大片段缺失其发生抑制物危险性最高可达88% 内含子22倒位抑制物的发生率约为20-40 无意义突变，小缺失/插入突变等 家族史、种族因素： HA同胞兄弟抑制物发生率为78，明显高于无关家系患者 黑人抑制物的发生率约为白人的
4、2倍,Oldenburg J, et al.Haemophilia,2006,12(Suppl 6):15-22,Goodeve AC,et al.Semin Thromb Hemost. 2003,29:23-30, 药物因素, 治疗方案, 大量输注, 暴露天数,主要与机体如何适应异体蛋白有关,抑制物发生危险因素,前50个暴露日，抑制物发生率最高,45%,4%,0.3-3%,EMEA/CHMP/BPWP/123835/2006. Report on expert meeting on FVIII products and inhibitor development. Feb 28-Mar 2
5、, 2006,高危险期,高危险期,中等危险期,低危险期,重度血友病A患者1-150 暴露日（ED）累积抑制物发生风险是 20-30% 50% 的患者发生抑制物在 1-20 暴露日（ED） 45% 的患者发生抑制物在 21-50 暴露日 （ED）,非遗传因素-暴露天数,2013 WFH 血友病管理指南,手术,危重出血,一次性大量输注 凝血因子浓缩物,非遗传因素-大量输注,在发达国家，在中型/轻型血友病A患者中年龄中位数接近30岁，常见于手术时FVIII强烈暴露情况下,Eckhardt CL, Menke LA, Van Ommen CH, et al. Intensive peri-operat
6、ive use of factor VIII and the Arg593 -Cys mutation are risk factors for inhibitor development in mild/moderate hemophilia A. J Thromb Haemost 2009;7:930-37.,Samantha C. Gouw et al .N Engl J Med 2013;368:231-9.,一项回顾性研究分析了574例2-12岁的重度甲型血友病初治患者应用与转换不同凝血因子产品的抑制物发生率,第二代重组凝血因子产品的抑制物发生风险可能更高,非遗传因素-药物因素,AD
7、VATE,预防治疗可能比按需治疗的抑制物发生风险低,Gouw SC, et al. Blood 2007 ,109: 4648-4654。,Crude RR: 0.4 (95% CI 0.2-0.8) Adjusted RR: 0.5 (95% CI 0.2-0.9) 50-60% higher risk with on demand treatment,一项对316例初治重症甲型血友病患者进行的多中心，前瞻性队列研究，药物暴露为50EDs,非遗传因素-治疗方案,什么是抑制物？ 抑制物发生的危险因素 百因止，抑制物发生风险低 如何降低抑制物的发生风险、如何处理抑制物,百因止，全长链第三代重组八
8、因子，抑制物发生率低,百因止，抑制物发生率低,*PTP是先前接受过FVIII治疗的患者，PTP是研究产品免疫原性的最合适人群。 a 患者的FVIII暴露日150天 b 部分患者参加的研究数超过1个 c 患者FVIII暴露日50天 d 一例未经确认的低滴度抑制物，不伴随抑制物临床症状，且在稍后的测定中消失,Tarantino MD, Collins PW,Hay CRM et al. Haemophilia 2004;10:428-437. Valentino LA,Mamonov V, Hellmann A et al.J Thromb Haemost. 2012;10:359-367. .S
9、hapiro A, Gruppo R,Pabinger I, et al. Expert Opin Biol Ther 2009;9:273-283. .Oldenburg J, Goudemand J, Valentino L, et al.Haemophilia 2010;16:866-877.,百因止获批后安全性监测（PASS）研究： 包括存在或不存在抑制物发生史的PTP患者，以确定ADVATE在常规临床实践中的安全性和有效性。 在12个月的预防性和/或按需治疗过程中，对不同严重程度和病史的血友病甲患者进行监察。 患者先前治疗50个暴露日,百因止PASS研究中PTP患者，抑制物发生率低,
10、所有FVIII水平2%的经治患者 患者数=402,无抑制物史且FVIII水平2%的经治患者 患者数=348,百因止，抑制物发生率低,RODIN 研究：,针对血友病患儿抑制物产生决定因素的调查研究 人群回顾性观察研究 574 名 血友病A患儿（2-12 岁） 29家中心 重度，FVIII 1% 初治患者（PUP） 非随机对照试验 每个HTC都能独立决定 如何治疗患儿 使用何种抑制物检测方法 研究包括了“抑制物危险因素”,百因止，第三代重组抑制物发生率低,2013新英格兰杂志,Samantha C. Gouw et al .N Engl J Med 2013;368:231-9.,百因止，第三代重
11、组抑制物发生率低,Samantha C. Gouw et al .N Engl J Med 2013;368:231-9.,回顾性研究：574例2-12岁的重度甲型血友病初治患者应用和转换不同凝血因子产品的抑制物发生率,研究结论： 与第三代重组凝血因子产品相比，第二代重组凝血因子产品的抑制物发生风险增高（95%CI;1.08 - 2.37）；,百因止,Aledort LM, Navickis RJ and Wilkes MM. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2011;9:21802192,此项回顾性荟萃临床研究对经治患者使用全长重组FVIII(FL
12、-rFVIII)与B区段缺失重组FVIII(BDD-rFVIII)患者抑制物产生率的差别进行了比较， 研究包括29项临床研究的3012例经治患者,全长链重组因子产品抑制物发生风险更低,百因止，抑制物发生率更低,所有抑制物,累积风险比(%),时间风险(ED),血源性与重组因子转换后新生抑制物的发生率无差异,Scharrer I and Ehrlich HJ. Haemophilia 2001; 7(4): 346 348.,一项对5项临床试验的汇总分析，共研究了307例曾接受过pdF的甲型血友病经治患者换用rF后新生抑制物的产生率。,百因止，换药不增加抑制物发生率,加拿大：938例加拿大患者 丹
13、麦：475例患者 荷兰：82例患者改为使用ADVATE 爱尔兰：121例患者改为使用ADVATE 德国：22例儿童改为使用ADVATE 德国：118例PTP由pd改为使用rFVIII 国际CANAL研究：316例PUP,累积暴露天数,累积抑制物发生率,ADVATE数据存档,百因止，换药不增加抑制物发生率,血源性与重组因子转换后新生抑制物的发生率无差异,有效性： 大多数出血（95.9%）在输注一次或两次后治疗成功。 总的来说，对于所有患者ADVATE治疗的有效率评级为“非常好”（82.8%）或“改善” （17.2%） 不良事件：所有患者对ADVATE输注均耐受良好，无不良事件。 抑制物：54例患
14、者随访6个月。只有1例*在180天后出现滴度为 4 BU抑制物抗体，抑制物发生率为1.85%。 * 25岁，中度血友病（FVIII:C 3%），1岁时诊断，既往无抑制物发生史，且进入试验时未检测到抑制物，曾在多次出血时接受血浆和血源性FVIII治疗。,百因止中国研究结果：抑制物发生率低,什么是抑制物？ 抑制物发生的危险因素 百因止，抑制物发生风险低 如何降低抑制物的发生风险、如何处理抑制物,如何降低抑制物发生风险？,遗传因素无法改变 VIII基因突变类型, HLA基因型等 非遗传因素可以影响： 监测抑制物 合适时机的预防治疗，可能会降低抑制物的发生风险 避免在前20个暴露日进行手术 避免在F治
15、疗日接种疫苗（刺激免疫反应） 避免在F治疗期间出现感染（刺激免疫反应）,最近的meta 分析显示: 考虑到抑制物检测的频率与研究时间的原因， 血源性与重组两类凝血因子抑制物发生率的差异会消失。 越是近年的研究，抑制物的检测越频繁，报告的抑制物发生率越高。近年的研究大多是初治患者应用重组因子的研究。,Iorio et al.J Thromb Haemost 2010; 8: 125665.,Testing frequency(month/per),Study period(calendar year),抑制物的检测频率,28,抑制物的检测频率,儿童患者 20个暴露日之前，每五个暴露日检测一次 2
16、1-50个暴露日， 每10个暴露日检测一次 之后一年至少检测两次，直至第150个暴露日 大于150个暴露日的成年患者 612个月检测一次 以前用适量因子浓缩物替代治疗有反应，而现在不出现反应的患者，有必要做抑制物评估,de Moerloose P, Fischer K, Lambert T et al. Recommendations for assessment, monitoring and follow-up of patients with haemophilia. Haemophilia 2012; 18: 31925.,如何处理抑制物？,应急出血处理策略,高滴度,低滴度,停止应用凝血因子 旁路制剂 (APCC, rFVII ),加大F制剂剂量,清除 抑制物,高滴度,免疫诱导耐受ITI,总结,与第三代重组凝血因子产品相比，第二代重组凝血因子产品的抑制物发生风险可能更高与全长链重组VIII产品相比，非全长链重组凝血因子VIII产品抑制物发生风险可能更高血源性与重组因子转换后新生抑制物的发生率无差异百因止，全长链第三代重组八因子，抑制物发生率低,
