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1、晚期胃癌的一线化疗策略及优化,复发、转移性胃癌,局部进展期胃癌,晚期胃癌,局部进展与转移性胃癌(AGC)占60-80%,晚期胃癌的治疗模式,胃癌,MDT 综合治疗,靶向治疗,手术,晚期胃癌化疗面临的困惑,治疗的目的：缓解症状，改善QOL，延长OS如何平衡化疗的“利”和“弊”？ 疗效 vs 毒性如何制定化疗方案？ 药物的选择 单药 vs 联合（两药或三药） 疗程是否有生物标志物可以预测疗效？,？,晚期胃癌的内科治疗现状,没有统一的标准治疗晚期胃癌的高效低毒治疗方案仍未出现,1. Herceptin EU SmPC,21世纪临床医学界公认的趋势,循证医学诊疗规范化-“异病同治” 诊疗个体化-“同病
2、异治”,晚期胃癌的一线治疗规范,单药化疗,两药联合,三药联合,氟尿嘧啶类药物（5-Fu/卡培他滨）多西他赛/紫杉醇,5-FU是经典的化疗药物，是胃癌治疗的“基石”，其联合方案是胃癌化疗的标准治疗 代替5-FU可能的候选者 替加氟 UFT，S1 卡培他滨,5-FU或卡培他滨联合顺铂（1类） 奥沙利铂联合氟尿嘧啶类（5-FU或卡培他滨）（2A类） 伊立替康联合5-FU（ 2A类） 紫杉醇类药物为基础的方案（TC/TP/DP）（2A类） 多西紫杉醇联合顺铂(2A类） 多西他赛联合伊立替康（2B类）,每2周重复直至进展或剂量限制性毒性,LV 400 mg/m2,奥沙利铂 100 mg/m2,5-FU
3、3,000 mg/m2 46-hour infusion,5-FU bolus 400 mg/m2,0 2 hours 48 hours,FOLFOX6 用于晚期胃癌一线治疗: II 期临床结果,Louvet C, et al. J Clin Oncol 2002;20:45438,*Evaluable patients: one patient received no treatment, four received 6 cycles,Louvet C, et al. J Clin Oncol 2002;20:45438,FOLFOX6 用于晚期胃癌一线治疗: 疗效,局部晚期或转移性胃癌初治
4、病例,随机分组,SPIRITS试验,Koizumi et al. Lancet Oncol 2008;9:215-21,-日本 38中心 - PS评分 - 无法手术 vs 复发（曾接受辅助化疗）vs 复发（未接受辅助化疗）,主要研究终点：OS次要研究终点：PFS, TTF, 有效率, 安全性纳入病例数：298 例,Arm BCisplatin 60 mg/m2 on D8S-1 40-60mg bid for 21 dq 5 weeks,Arm AS-1 40-60 mg bid for 28 dq 6 weeks,24,18,0,6,12,30,36,42,48,54,11.0,13.0,月
5、,HR=0.77 (95% CI: 0.610.99) p=0.0366,SPIRITS试验: 总生存,1.0,0.8,0.6,0.2,0.0,OS,0.4,Koizumi et al. Lancet Oncol 2008,FLAGS研究：S-1+CDDP VS CF,S-1(替吉奥)：日本晚期胃癌的标准治疗药物 FLAGS：第一项在西方国家（USA, Europe, and South America）进行的大规模期临床试验，该研究旨在证明，在西方晚期胃癌人群中，S-1+顺铂优于5-FU+顺铂方案 主要终点-OS；次要终点-ORR、PFS、安全性,2009 Gastrointestinal
6、Cancers Symposium,FLAGS: 总生存,Ajani et al. J Clin Oncol 2010,HR=0.92 (95% CI: 0.801.05) p=0.1983,月,0,4,8,12,16,20,24,28,32,估计概率,S-1 + DDPn=521,5-FU + DDPn=508,100,80,60,40,20,0,292,270,226,198,161,122,99,69,51,39,29,24,16,10,5,3,0,298,258,218,182,137,110,85,60,43,30,20,15,10,5,4,2,0,Months From Rando
7、mization,% Survival,N at Risk,S-1:,5-FU:,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,26,28,30,32,组织学分型弥漫型的患者OS,Log-rank Test: p = 0.0413 Hazard Ratio: 0.83 (95% CI: 0.70, 0.99) Median Overall Survival: CS: 9.0 monthsCF: 7.1 months,DCF（多西他赛、顺铂和氟尿嘧啶）(1类) 改良DCF ECF(1类) 改良ECF（EOF、
8、EOX、ECX）(1类),REAL-2: 试验设计,未经治疗的, 胃癌-食管癌 或胃癌 (n=1002),Epirubicin + cisplatin + 5-FU (ECF),Epirubicin + cisplatin + capecitabine (ECX),Epirubicin + oxaliplatin + 5-FU (EOF),Epirubicin + oxaliplatin + capecitabine (EOX),随机化,Cunningham et al. NEJM 2008,主要研究终点是对卡培他滨和5-FU、奥沙利铂和DDP进行非劣性比较,REAL-2: 疗效（Effica
9、cy）,Cunningham et al. ASCO 2006 LBA 4017,REAL-2: 总生存*,卡培他滨 非劣效于静脉 5-FU,奥沙利铂非劣效于顺铂,Capecitabine (n=480) 5-FU (n=484),10.9,9.6,12,Estimated probability,24,36,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,1.0,HR=0.86 (95% CI: 0.800.99),*Per protocol population,Months,24,48,72,12,36,10.4,10.0,HR=0.92 (95% CI: 0.81.1),60,1.0,0.8,
10、0.6,0.4,0.2,0.0,Oxaliplatin (n=474) Cisplatin (n=490),Estimated probability,Months,0,0,Cunningham et al. NEJM 2008,REAL-2: 生存获益* ECF vs EOX,*ITT population,12,Months,24,36,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,1.0,0,HR=0.80 (95% CI: 0.660.97) Log-rank p=0.02,11.2,9.9,Estimated probability,Cunningham et al. NEJM 2008,
11、V-325 III 期试验: DCF vs FP,首要目的: DCF 的疾病进展时间（TTP）优于 FP,多西紫杉醇+ 顺铂 + infused 5-FU (DCF),顺铂 + infused 5-FU (FP),Van Cutsem et al. JCO 2006,R,未经治疗的 进展期胃癌(n=445),DCF(多西紫杉醇、顺铂、5FU)是用于预后较好的患者的一项新的治疗选择,Moiseyenko et al, JCO 2007,*34级毒性包括：81的非血液学毒性反应， 75的血液学毒性反应中30伴有中性粒细胞减少性发热,V-325 III 期试验: DCF vs FP,三药和两药方案的
12、比较,DCF vs DC vs ECF 一线治疗进展期胃癌 期试验,N=119,ECF组: EPI+CDDP+5-FU,DCF组: DOC+CDDP+5-FU,R,DC组: DOC+CDDP,结论:DCF的RR较高, 可能适合新辅助化疗.但骨髓抑制和感染发生率较高.,J Clin Oncol 25,22,2007:3217-3223.,Purpose This randomized phase II trial evaluated two docetaxel-based regimens to see which would be most promising according to ove
13、rall response rate (ORR) for comparison in a phase III trial with epirubicin-cisplatin-fluorouracil (ECF) as first-line advanced gastric cancer therapy.,每周DOC vs DX一线治疗进展期胃食管癌 期试验( AGITG trial),N=106,DCF(50):DOC+CDDP+5-FU,DX(56):DOC+Cap,R,Br J Cancer. 2010 Feb 2;102(3):475-81.,结论:两组疗效较好,均比DCF三周方案毒性小
14、.以DOC为基础的每周方案应进一步评价.,引发的思考,2 vs. 3,疗效,毒性,23,三药带来疗效的提高,23,二药安全性更高,三药联合与两药联合旗鼓相当？！ 不同组合难分伯仲？！,YES!,?,晚期胃癌一线化疗小结,全身化疗优于BSC 联合化疗优于单药化疗 三药毒性明显增加，疗效被两药挑战 对于老年体弱患者可选择单药卡培他滨或S-1 维持治疗彰显”高效低毒”,晚期胃癌一线化疗方案的“金标准”仍需探索,2013胃癌一线治疗研究进展（ASCO/ESMO）,SOS HGCSG0702 S-1/顺铂 vs 5-FU/顺铂 TRIO013/LOGiC,晚期胃癌一线治疗进展,化疗 SOS S-1/顺铂
15、 vs 5-FU/顺铂 HGCSG0702 靶向治疗 TRIO013/LOGiC,晚期胃癌的一线化疗方案及疗效,晚期胃癌一线化疗,David HI, 2013 ASCO Poster Discussion,EOX：表阿霉素+奥沙利铂+卡培他滨 EOF：表阿霉素+奥沙利铂+5-FU ECX：表阿霉素+顺铂+卡培他滨 XP：卡培他滨+顺铂 FLO：5-FU+奥沙利铂 FUFIRI：5-FU+伊立替康 DCF：多西他赛+顺铂+5-FU ECF：表阿霉素+顺铂+5-FU,胃癌一线化疗,晚期胃癌一线化疗,S-1联合顺铂是晚期胃癌一线化疗的标准治疗方案之一 改变S-1给药频率和剂量强度是否改善生存？ 改变DDP给药频率是否改善生存？ S-1联合顺铂在中国患者中的疗效？,SOS： S-1 3周方案对比5周方案联合顺铂 一线治疗晚期胃癌的III期研究,SOS：研究设计,研究设计 比较S-1 3周方案与5周方案的疗效和安全性，期望得到3周方案非劣效于5周方案的结果 主要终点：独立评审的PFS 次要终点：研究者评价的PFS，ORR，OS和安全性 非劣效HR上限设定1.15,
