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1、抗菌药物新药研发进展概述,新疆医科大学第一附属医院 药学部 陈迹,讲述内容,一、抗生素回顾 二、抗菌药物研发概况 三、抗菌药物研究展望,一、抗生素回顾,前几个世纪。连年战争伴随着瘟疫，欧洲有13的人口死于黑死病暴发；墨西哥有半数人口被天花夺走性命。原有2000万印第安人的美洲，白人登陆后由于外来疾病的传入使人口锐减。,一、抗生素回顾,从19世纪后期到20世纪初，德国科学家首先进行了用化学合成物治疗病原菌的开拓性动物实验，终于发现了能杀死锥虫、对梅毒螺旋体有效、但对人体无害的“百浪多息”，即磺胺的前身。,一、抗生素回顾,1929年英国人弗莱明 (Alexander Fleming,1881195
2、5年) 发现青霉菌产物青霉素能抑制金黄色葡萄球菌的生长。1940年Florey等提取出青霉素的结晶纯品，并证实了其临床应用价值，给感染疾病的临床治疗带来了一次大的革命。,一、抗生素回顾,此后链霉素 (1944年)、氯霉素 (1947年)、四环素 (1948年)、红霉素(1952年)、头孢菌素（1959年）、林可霉素 (1962年) 以及庆大霉素(1963年) 、奎诺酮类（1980年）相继被发现并研制成功。,链霉素,四环素,红霉素,一、抗生素回顾,由于抗生素的广泛使用, 特别是不合理的临床误用, 在临床上出现两个问题： 1、细菌耐药性逐年增加，致使一些抗生素疗效降低，甚至无效，如耐甲氧西林的金葡
3、球菌(MRSA )、耐青霉素的肺炎链球菌(PRSP)、耐万古霉素的肠球菌(VRE)和多耐药性结核杆菌（MDRTB）,一、抗生素回顾,1990年，耐万古霉素的肠球菌、耐链霉素的“食肉链球菌”被发现。,1920年，医院感染的主要病原菌是链球菌。,1960年，产生了耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA），MRSA取代链球菌成为医院感染的主要菌种。耐青霉素的肺炎链球菌同时出现。,一、抗生素回顾,2010年，研究者发现携有一个特殊基因的数种细菌具有超级抗药性，可使细菌获得超级抗药性的基因名为NDM1。同年10月巴西大规模爆发KPC超级病菌导致多名感染者丧生。,2000年，出现绿脓杆菌，对氨苄西林、阿莫西
4、林、西力欣等8种抗生素的耐药性达100%；肺炎克雷伯氏菌，对西力欣、复达欣等16种高档抗生素的耐药性高达52%-100%。,一、抗生素回顾,2、一些非致病菌成为条件致病菌,如铜绿假单胞菌是一种常见的革兰阴性致病菌, 是引起病人在住院期间发生感染的第三大致病菌。 ,因此开发化学结构独特及有创新性的作用机制对耐药菌有效的抗感染药物是各国政府科研机构和临床医师所共同面临的紧迫任务。,二、抗菌药物研发概况,近些年各国首次上市的抗细菌抗生素有25种,新合成抗菌药15种,还有一批颇具特色的新抗菌药正在研究开发中。,续上表,二、抗菌药物研发概况,（一） 新型抗菌药物的研发特点 1、新上市抗菌药物逐年减少，短
5、期内不会有太多的抗菌药物上市。,历年上市的新抗生素数量,2018/9/19,15,抗菌药物新药量和死亡数,2、通过对现有药物结构修饰获得的新型抗菌药物(化合物)报道较少，主要集中在头孢菌素类、喹诺酮类、大环内酯类等个别品种。新出现的抗菌药物正成为研究热点，如酮内酯类、恶唑烷酮类、链阳霉素类、棘白霉素类等。 3、抗革兰阳性菌与抗真菌药物所占比例较高，包括糖肽类、恶唑烷酮类、棘白霉素类、三唑类等,二、抗菌药物研发概况,4、针对耐药菌的药物开发比较活跃，特别是耐药革兰阳性菌， 5、随着基础科学研究进展，新的抗菌靶位以及新的先导化合物寻找将成为下一轮抗菌药物开发重点。,二、抗菌药物研发概况,（二）抗菌
6、药物的研究方向 1、对抗生素进行结构修饰 2、合成抗菌药物成为重要的研究领域 3、在基因组领域里进行新的探索 4、窄谱抗生素渐受重视 5、联合治疗对抗耐药性 6、开发以病原菌群体感应系统为靶标的新型抗菌药物 7、继续寻找天然产物抗生素,二、抗菌药物研发概况,1、对抗生素进行结构修饰 天然抗生素结构的适当修饰可改善其性能, 是探索开发新药的有效途径之一。在历年上市的新抗生素中, 结构修饰物所占的比率逐年上升,历年上市的新抗生素数量,2001年以来上市的新抗生素(6 种),二、抗菌药物研发概况,根据需要与可能, 对不同的抗生素进行多种多样的结构修饰, 可以达到 （1）扩展抗菌谱 （2）增强抗菌活性
7、 （3）克服耐药性 （4）改善药物动力学性能(如增强稳定性、提高血药浓度、延长消除半衰期) （5）降低毒副反应 （6）适应制剂需要等目的,（1） 扩展抗菌谱,通过向青霉素G 侧链导入氨基等的修饰, 开发出氨苄西林(ampicillin) 与阿莫西林(amoxicillin) 等广谱青霉素; 向侧链导入羧基等的修饰, 研制出对铜绿假单胞菌等难控制的革兰阴性菌也有良好作用的抗菌谱更广的羧苄西林( carbenicillin ) 与磺苄西林( sulbenicillin) , 继而开发出哌拉西林(piperacillin) 与美洛西林(mezlocillin) 等活性更强的广谱青霉素,（2）增强抗菌
8、活性,天然头孢菌素C ( cephalosporin C )、头霉素(cephamycins) 与头菌素(cephabacins) 抗菌谱广, 但抗菌活性极低, 都不能应用。经过适当的修饰不但提高了抗菌活性, 而且扩展了抗菌谱。临床应用的头孢菌素类抗生素已由第一代发展到第四代, 成为当前最重要的一类抗感染药物,利用超敏感菌株筛选出的磺酰胺菌素(sulfaze-cin)、SQ -26700 与PB-5266 等单环-内酰胺类化合物抗菌活性低微, 不能应用。经过大量结构修饰, 筛选出的氨曲南(azteronam ) 与卡芦莫南(carumonam ) 具有很强抗革兰阴性细菌, 包括铜绿假单胞菌活性
9、, 已临床应用。,（2）增强抗菌活性,去掉土霉素的6位氧, 制得多西环素(doxycycline) , 抗菌谱同四环素, 但抗菌活性比四环素强2 8倍。将四环素4 位的二甲氨基再导入7 位, 合成出米诺环素(minocycline) , 抗菌活性比四环素强8 12 倍。,（2）增强抗菌活性,（3）克服耐药性,细菌耐药性机制 1、细菌产生抗生素失活酶 2、细菌外膜通透性改变 3、细菌体内靶位改变 4、主动外排,根据细菌耐药性的发生机制及其与抗菌药物结构的关系，寻找和研制具有抗菌活性，尤其对耐药菌有活性的新抗菌药；同时可以针对某些因细菌灭活酶而失效的抗菌药物，寻找适当的酶抑制剂，与抗菌药物联合应用
10、时可保护药物不受灭活酶的破坏而保存其抗菌活性,（3）克服耐药性,降低底物对酶的结构适应性可行的主要措施有: （1） 设置障碍基团 （2） 消除钝化酶作用基团 （3） 增辟新作用点 （4） 增强青霉素结合蛋白(PBP s) 亲和力的修饰,（4）改善药物动力学性能(如增强稳定性、提高血药浓度、延长消除半衰期)适当地结构修饰可改善抗生素的药物动力学性质, 如增强稳定性、改善吸收、提高血药浓度、延缓消除半衰期和提高生物利用度等。,引入适当基团提高血药浓度 向苯唑西林的苯环上导入氯或氟, 可提高血药浓度, 此类异口恶唑类青霉素对青霉素酶稳定, 用于治疗产生青霉素酶的金黄色葡萄球菌感染,二、抗菌药物研发概
11、况,（5）降低毒副反应早期的碳青霉烯有一定中枢神经毒性, 可引起痉挛。构效关系研究表明: 中枢神经毒性与2 位含氮取代基有关。,直接向鼠脑中注入亚胺培南(imipenem ) 引起间歇性与强直性痉挛的ED50分别为11 与17ug/小鼠，注入培尼培南(penipenem ) 引起间歇性与强直性痉挛的ED50分别为29 与41ug/小鼠, 经过修饰获得的比阿培南(biapenem) 直接注入鼠脑 300ug/小鼠亦不引起间歇性与强直性痉挛, 临床应用中从未出现中枢神经毒性反应。,脂肽类抗生素毒性大, 且有溶血作用, 不能临床应用。修饰脂肽肺囊康定(pneumocandin)B0 与A0 分别开发
12、出卡泊芬净(caspofungin ) 与米卡芬净(m icafun-gin)。两者均为1, 3-葡聚糖合成酶抑制剂, 作用于真菌细胞壁, 具有良好抗真菌活性, 不与现有的抗真菌药物交叉耐药, 毒副反应远低于作用于真菌细胞膜的两性霉素B 等多烯类抗生素, 用于治疗侵袭性曲霉菌病与念珠菌病。,二、抗菌药物研发概况,（6）适应制剂需要等目的有些抗生素为了适应制剂要求, 需进行必要的修饰。如红霉素、氯霉素味苦, 经修饰制成无味红霉素(2-O-丙酰红霉素十二烷基硫酸盐) 与无味氯霉素(氯霉素棕榈酸酯) 便于服用。四环素经Mannich 反应制得的吡咯烷甲基四环素(rolitetracycline) 水
13、溶性大, 便于注射应用。,二、抗菌药物研发概况,现在认为,新的抗生素先导化合物的最好来源是那些老的、以前没有发展的抗生素的结构。例如在兽医学上已应用多年的潮霉素和截短侧耳素,采用新的化学方法对其进行改造,就成为新一类的抗生素。对老的抗生素进行化学改造成为了“新的”抗生素发现策略。,二、抗菌药物研发概况,2、合成抗菌药物成为重要的研究领域20世纪60年代末用筛选方法获得了许多目前仍在临床应用的抗生素。当从自然界筛选这一方法已不能再产生新的抗生素时,化学家们开始采用对有效的抗生素进行半合成改造并获得了许多成功。20世纪80年代早期,制药公司想在这条道路上再去发掘新的专利化学药品已非常困难。因此几乎
14、所有制药公司都启动了喹诺酮计划。但近来报道,喹诺酮类不仅在活性上增加的可能越来越少,并且延长其效用的选择已出现耗竭。当从微生物发酵产物中筛选抗生素变得困难时,探索开始向筛选小分子领域扩展。因此,合成抗菌药物成为重要的研究领域。,二、抗菌药物研发概况,（1） 噁唑烷酮类（oxazolidinones）,噁唑烷酮类是一种主要对G+ 菌显示良好活性的新型化学合成抗菌药物，其作用机制为抑制细菌蛋白质的合成。目前还未发现该类药物与其他蛋白质合成抑制剂有交叉耐药性。,噁唑烷酮类化合物的开发主要是保持噁唑烷酮5 位碳原子S 构型不变的情况下，对噁唑烷酮环、3 位芳基和5 位侧链等位点进行结构修饰，如利奈唑胺
15、、吗啉噁酮、羟哌噁酮。,噁唑烷酮的结构,二、抗菌药物研发概况,（2） 喹诺酮类（quinolones）,一般以喹啉为先导化合物，在C-2、C-6 和C-7 位进行结构修饰合成新的喹诺酮类化合物。,2,6,7,二、抗菌药物研发概况,3、在基因组领域里进行新的探索在致力于合成抗生素的同时,根据微生物的基因组序列所得靶标进行高通量筛选可以获得更为有希望的先导化合物。将抗生素产生链霉菌的基因或基因组进行克隆和表达,可制造出新的人造抗生素。微生物来源的抗生素能很容易被识别出来。那些无法在实验室培养的微生物的基因也能在其他生物体中克隆和表达。所以,在基因组领域里进行新的探索,有可能会发现新的抗生素。,二、
16、抗菌药物研发概况,4、窄谱抗生素渐受重视20世纪80年代医药工业开始把重心转移到窄谱抗生素。窄谱药物会有广阔的前景,原因是相对于大企业而言,小生物技术公司在窄谱制剂的小市场会更活跃；此外快速分子诊断学的发展以及与其联用的靶向治疗都使窄谱抗生素更受欢迎。,二、抗菌药物研发概况,广谱抗生素， 长期使用会使正常菌群中大量益生菌被杀死，从而导致 原有菌群之间的平衡关系遭到破坏。临床上称此种现象 为“菌群失调症”。如长期使用广谱抗生素治疗 铜绿假单胞菌感染，结果会发生条件致病菌所致的肠炎。,头孢磺啶钠,二、抗菌药物研发概况,5、联合治疗对抗耐药性甲氧苄氨嘧啶和磺胺甲唑是能以相同的代谢途径先后代谢的两种抗
17、生素,被认为可以联合使用。发展新抗生素的又一策略是寻找使抗生素失活的酶抑制剂。-内酰胺酶抑制剂如克拉维酸和舒巴坦,已能够成功地阻断使氨苄青霉素和其他青霉素类失活的酶。,二、抗菌药物研发概况,6、开发以病原菌群体感应系统为靶标的新型抗菌药物具有极强抗药性的“超级细菌”的出现, 使人们意识到解决细菌耐药性的问题已迫在眉睫。目前临床上广泛使用的抗生素都是以细菌的蛋白质合成、细胞壁合成、叶酸合成等重要生命代谢过程为靶点, 直接杀死微生物或抑制微生物生长, 在这种生存压力的选择下, 病原微生物逐渐产生耐药性。这使得人们逐渐认识到以传统方法筛选获得的抗菌药物已无法从根本上解决细菌耐药性问题。通过寻找新的靶点开发新型抗菌药物已成为生物医学领域的一项紧迫课题。,
